Der japanische Leitfaden betrifft die Verschreibung von Steroiden bei COVID

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 9041 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Seit Ausbruch der Coronavirus-Pandemie 2019 (COVID-19) wurden von einer Arbeitsgruppe mehrerer akademischer Gesellschaften Leitlinien („Japanese Guide“) veröffentlicht und vom Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales bekannt gegeben. Steroide als mögliche Behandlung für COVID-19 wurden im japanischen Leitfaden erwähnt. Allerdings waren die Verschreibungsdetails für Steroide und die Frage, ob der japanische Leitfaden seine klinische Praxis geändert hat, unklar. Ziel dieser Studie war es, die Auswirkungen des japanischen Leitfadens auf die Trends bei der Verschreibung von Steroiden für stationäre COVID-19-Patienten in Japan zu untersuchen. Wir haben unsere Studienpopulation anhand von DPC-Daten (Diagnoseverfahrenskombination) von Krankenhäusern ausgewählt, die am Quality Indicator/Improvement Project (QIP) teilnehmen. Die Einschlusskriterien waren Patienten, die zwischen Januar 2020 und Dezember 2020 aus dem Krankenhaus entlassen wurden, bei denen COVID-19 diagnostiziert worden war und die 18 Jahre oder älter waren. Die epidemiologischen Merkmale der Fälle und der Anteil der Steroidverordnungen wurden wöchentlich beschrieben. Die gleiche Analyse wurde für Untergruppen durchgeführt, die nach Schwere der Erkrankung klassifiziert wurden. Die Studienpopulation umfasste 8603 Fälle (410 schwere Fälle, 2231 mittelschwere II-Fälle und 5962 mittelschwere I/leichte Fälle). Der maximale Anteil der mit Dexamethason verschriebenen Fälle stieg in der Studienpopulation vor und nach der 29. Woche (Juli 2020), als Dexamethason in die Leitlinien einbezogen wurde, deutlich von 2,5 auf 35,2 % an. Diese Anstiege betrugen 7,7 % bis 58,7 % in schweren Fällen, 5,0 % bis 57,2 % in mittelschweren II-Fällen und 1,1 % bis 19,2 % in mittelschweren I-/leichten Fällen. Obwohl der Anteil der Fälle, in denen Prednisolon und Methylprednisolon verschrieben wurden, in mittelschweren II- und mittelschweren I-/leichten Fällen zurückging, blieb er in schweren Fällen hoch. Wir zeigten die Trends bei der Verschreibung von Steroiden bei stationären COVID-19-Patienten. Die Ergebnisse zeigten, dass Leitlinien die medikamentöse Behandlung während einer aufkommenden Infektionskrankheitspandemie beeinflussen können.

Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist eine Infektionskrankheit, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht wird. Das China-Büro der Weltgesundheitsorganisation (WHO: Weltgesundheitsorganisation) meldete am 31. Dezember 2019 eine Häufung bestätigter Lungenentzündungsfälle in Wuhan, Provinz Hubei, China. Der erste COVID-19-Fall wurde am 16. Januar 2020 in Japan bestätigt. Danach Die japanische Regierung hat COVID-19 am 1. Februar 2020 als ausgewiesene Infektionskrankheit eingestuft, die Zahl der Fälle ist gestiegen und die COVID-19-Epidemie hat dem Gesundheitssystem, der Wirtschaft und der Gesellschaft in Japan enormen Schaden zugefügt1,2,3, 4,5,6,7.

Obwohl der Schwerpunkt auf evidenzbasierter Medizin (EBM) liegt, mangelt es an Zeit oder Personal, um typische Leitlinien für eine aufkommende Infektionskrankheitspandemie zu entwickeln. Leitlinien und andere von öffentlichen Stellen zusammengestellte Informationen zu dieser Krankheit werden jedoch als wichtig erachtet. Damit japanische Gesundheitsfachkräfte EBM praktizieren können, benötigen sie Kenntnisse aus klinisch relevanten Forschungsartikeln und Rezensionen8.

Seit dem Ausbruch der COVID-19-Pandemie wurden zahlreiche klinische und nichtklinische Forschungsarbeiten veröffentlicht. Regierungen, internationale Organisationen und akademische Gesellschaften in verschiedenen Ländern haben auf der Grundlage dieser Forschung Leitfäden zu dieser Krankheit veröffentlicht. In Japan wurde der „Klinische Umgang mit Patienten mit COVID-19: ein Leitfaden für medizinisches Fachpersonal an vorderster Front“ (im Folgenden der „japanische Leitfaden“) vom Clinical Practice Guidelines Review Committee auf der Grundlage der „Studie zum …“ erstellt und überarbeitet Klinische Reaktion bei Ausbruch von Infektionskrankheiten der Klasse I usw. Der japanische Leitfaden wurde von der MHLW-Zentrale zur Förderung der Kontrolle neuartiger Coronavirus-Infektionskrankheiten9 verbreitet.

Wie neue Leitlinien das Verhalten eines Arztes während einer aufkommenden Infektionskrankheitspandemie im Vereinigten Königreich ändern können, wurde bereits früher berichtet10. Die Auswirkungen der Leitlinien auf Verschreibungen in Japan sind jedoch nicht geklärt. Angesichts der hohen Wahrscheinlichkeit, dass in Zukunft eine Pandemie ähnlich wie COVID-19 auftritt, und dass sich die Wahrscheinlichkeit, sie im Laufe des Lebens zu erleben, in den nächsten Jahrzehnten verdoppeln könnte11, wird die Klärung der Auswirkungen der Leitlinien auf die klinische Praxis in Japan dazu beitragen, die Politik zu informieren Entscheidung und Diskussion der Beratungsentwicklung in ähnlichen Situationen. Darüber hinaus wurde über eine Analyse der Verschreibungsmuster potenzieller Therapeutika für stationäre COVID-19-Patienten in den Vereinigten Staaten12 und der epidemiologischen Merkmale und Verschreibungsmuster von stationären COVID-19-Patienten in Japan13 berichtet. In dieser Studie in Japan wurden Patienten anhand der Informationen zu klinischen Verfahren in drei Untergruppen eingeteilt und der Anteil der Patienten, denen während des Krankenhausaufenthalts Ciclesonid oder ein anderes Steroid als Ciclesonid verabreicht wurde, in jeder Untergruppe dargestellt. Die Auswirkungen der Leitlinien auf die Verschreibung und Zeitreihentrends der Anteile der Steroidverordnungen in Japan sind jedoch nicht verfügbar.

In der vorliegenden Studie wollten wir die Auswirkungen des japanischen Leitfadens auf die Verschreibungstrends für stationäre COVID-19-Patienten in Japan bewerten und zu künftigen Gegenmaßnahmen gegen neu auftretende Infektionskrankheiten beitragen. Daher haben wir uns auf Steroide konzentriert, die in den im japanischen Leitfaden aufgeführten Medikamenten häufig überarbeitet wurden (ergänzende Abbildung 1).

Für diese Studie wurden DPC-Daten (Diagnosis Procedure Combination) verwendet, die aus der QIP-Datenbank (Quality Indicator/Improvement Project) extrahiert wurden. Das DPC/Tagesgeldsystem (DPC/PDPS) ist ein Fallmix-Patientenklassifizierungssystem, das ursprünglich in Japan entwickelt wurde, um ein standardisiertes elektronisches Anspruchssystem zu implementieren und Transparenz über die Krankenhausleistung zu schaffen14. Das QIP-Projekt, das von der Abteilung für Gesundheitsökonomie und Qualitätsmanagement der Universität Kyoto verwaltet wird, sammelt DPC-Daten, die von freiwillig teilnehmenden Akutkrankenhäusern, darunter öffentlichen und privaten Krankenhäusern, in ganz Japan bereitgestellt werden. Mit Stand Oktober 2020 nahmen 317 Krankenhäuser am QIP teil. Die DPC-Daten bestehen aus mehreren Dateien, darunter der Entlassungszusammenfassung (Formular 1) und der EF-Datei. Formular 1 enthält Informationen zu Krankenakten, einschließlich Krankenhauskennungen, Patientendaten, Aufnahme- und Entlassungsdatum, Diagnosen, die als Hauptdiagnosen, Diagnosen mit der höchsten und zweithöchsten Ressourcenintensivität eingestuft sind, oder Auslöser, Komorbiditäten und Komplikationen. Die EF-Datei enthält Anspruchsdaten, einschließlich Datum, Beträge, Inhalt und Erstattungspunkte von Arztpraxen, einschließlich Operationen, Tests, Arzneimitteln und medizinischem Material15.

Zur Definition der Studienpopulation wurden die ICD-10-Codes (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Revision) verwendet (Ergänzungstabelle 1). Die Einschlusskriterien für Fälle waren wie folgt: (1) Für die Haupterkrankung wurde ein ICD-10-Code für COVID-19 (bis Februar 2020: B34.2, ab März 2020: U07.1; U07.2.) eingegeben, die Krankheit, die einen Krankenhausaufenthalt auslöste, und die Krankheit, die die meisten medizinischen Ressourcen in Anspruch nahm (mit Ausnahme der vermuteten Krankheit); (2) Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren und (3) Fälle, die zwischen Januar 2020 und Dezember 2020 entlassen wurden. Die Ausschlusskriterien für Fälle waren (1) keine fehlende EF-Datei für jeden Monat des Krankenhausaufenthalts und (2) schwangere Frau oder unbekannter Schwangerschaftsstatus .

Es wurde berichtet, dass die Wirksamkeit von Steroiden je nach Schweregrad der Erkrankung variiert16, und in der vierten Ausgabe des Guide to Clinical Practice, überarbeitet am 4. Dezember 2020, wird die Verwendung von Steroiden bei Patienten mit mittelschwerer Erkrankung II oder höher dringend empfohlen. Daher haben wir in dieser Studie die Fälle entsprechend der Schwere der Erkrankung in Untergruppen eingeteilt. Zusätzlich zum japanischen Leitfaden und der Schwere der Erkrankung haben wir auch andere Richtlinien, Forschungsartikel, Arzneimittelzulassungen und -lieferungen sowie medizinische Zahlungen berücksichtigt, die sich möglicherweise auf die Steroidverschreibung ausgewirkt haben. Der Schweregrad der Erkrankung wurde durch Anspruchscodes für die medizinische Praxis definiert, die bei Fällen mit jedem Schweregrad der Erkrankung gemäß der im japanischen Leitfaden (Ergänzungstabelle 1) beschriebenen Schweregradklassifizierung durchgeführt werden sollte. Als schwere Fälle wurden diejenigen definiert, die sich einer Tracheostomie, endotrachealer Intubation, Beatmung oder extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) unterzogen; Als mittelschwere II-Fälle wurden diejenigen definiert, die sich einer Sauerstoffverabreichung, einer High-Flow-Therapie oder einer nicht-invasiven Überdruckbeatmung (NPPV) unterzogen. Mittelschwere Fälle I und leichte Fälle wurden als solche definiert, die nicht als schwere Fälle oder mittelschwere Fälle II klassifiziert wurden.

Der Verschreibungsanteil wurde berechnet, indem man die Anzahl der Fälle, in denen das bestimmte Arzneimittel in einem bestimmten Zeitraum verabreicht wurde, durch die Anzahl der Fälle, in denen ein oder mehrere Arzneimittel in diesem Zeitraum verabreicht wurden, dividierte.

Der japanische Leitfaden wurde von einer Arbeitsgruppe entwickelt, an der die Japanische Gesellschaft für Infektionskrankheiten, die Japanische Gesellschaft für Atemwegserkrankungen, die Japanische Gesellschaft für Intensivmedizin, die Japanische Gesellschaft für Pädiatrie, die Japanische Gesellschaft für Geburtshilfe und Gynäkologie und andere akademische Gesellschaften beteiligt waren. Es wurde von MHLW unterstützt und als Verwaltungsmitteilung der MHLW-Zentrale zur Förderung von Gegenmaßnahmen gegen neuartige Coronavirus-Infektionen verbreitet. In dieser Studie wurden die im japanischen Leitfaden aufgeführten Steroide in die Analyse einbezogen. Ciclesonid wurde in der ersten Ausgabe des japanischen Leitfadens aufgeführt, die am 17. März 2020 veröffentlicht wurde. Steroide wurden in der zweiten Ausgabe, die am 18. Mai 2020 veröffentlicht wurde, hinzugefügt. Steroide außer Ciclesonid wurden gestrichen und Dexamethason wurde in der am 17. Juli veröffentlichten Ausgabe 2.2 hinzugefügt. 2020. „Steroide“ im japanischen Leitfaden umfassen nicht Ciclesonid und Dexamethason. Außerdem wurden Prednisolon und Methylprednisolon als Steroide identifiziert, die aufgrund ihrer Wirksamkeit und Dosierungsform zur Behandlung von COVID-19 verschrieben werden könnten. Steroide werden für mittelschwere II- oder schwere Fälle dringend empfohlen, während Steroide laut japanischem Leitfaden nicht in Fällen verwendet werden sollten, bei denen keine Sauerstoffversorgung erforderlich ist.

Fälle, denen in dieser Studie Steroide verschrieben wurden, wurden anhand der ersten 7 Ziffern der 12-stelligen Medikamentencodes der National Health Insurance (NHI) identifiziert, um den Substanzgehalt gemäß der vorherigen Untersuchung darzustellen17, und der Verabreichungsweg von Steroiden wurde auf orale Injektionen beschränkt und Inhalation durch die Diskussion mit Ärzten (Ergänzungstabelle 1). Der NHI-Arzneimittelcode ist ein 12-stelliger Code, der aus vier Ziffern für die Arzneimittelklasse, drei Ziffern für den Verabreichungsweg und die Substanzen, einer Ziffer für die Darreichungsform, einer Ziffer für die Standardmedikamentenklasse innerhalb derselben Klasse und zwei Ziffern besteht für die Markenkennung innerhalb derselben Standardeinheit und eine Ziffer für die Prüfziffer. Jedem im NHI-Arzneimittelpreisstandard aufgeführten Arzneimittel ist ein Code zugeordnet. In Japan sind Arzneimittel, die gemäß dem „Gesetz über die Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln und Medizinprodukten (Pharmaceuticals and Medical Devices Act)“ zugelassen sind und von der Nationalen Krankenversicherung für die Medikation und Abgabe benötigt werden, im NHI-Arzneimittelpreis aufgeführt Von MHLW verwaltete Standards.

Die Autoren führten die vorliegende Studie in Übereinstimmung mit den „Ethischen Richtlinien für biowissenschaftliche und medizinische Forschung unter Beteiligung menschlicher Subjekte“ durch, herausgegeben vom Ministerium für Bildung, Kultur, Sport, Wissenschaft und Technologie, dem Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales das Ministerium für Wirtschaft, Handel und Industrie. Die vorliegende Studie wurde von der Ethikkommission der Kyoto University Graduate School und der medizinischen Fakultät genehmigt (Genehmigungsnummer: R0135).

Ein Flussdiagramm, das den Prozess der Auswahl der Studienpopulation darstellt, ist in Abb. 1 dargestellt. Die Studienpopulation bestand aus 8603 Fällen, von denen 410 schwere Fälle, 2231 mittelschwere II-Fälle und 5962 mittelschwere I- und leichte Fälle waren.

Flussdiagramm der Auswahl der Studienpopulation und Untergruppen. Die Anzahl der Fälle wird durch das Auswahlverfahren angezeigt.

Um festzustellen, ob die Studienpopulation und die nach Schweregrad der Erkrankung klassifizierten Untergruppen Merkmale aufwiesen, die mit früheren Berichten von COVID-19-Patienten übereinstimmten, werden ihre epidemiologischen Merkmale in Tabelle 1 dargestellt. Alle Untergruppen hatten einen hohen Anteil an Männern, und dies war bei schweren Erkrankungen besonders deutlich Fälle. Das Durchschnittsalter war in schweren und mittelschweren II-Fällen höher als in mittelschweren und leichten I-Fällen. Der Anteil der Fälle mit Raucheranamnese war in schweren Fällen geringer; Allerdings hatte ein höherer Anteil der schweren Fälle eine unbekannte Raucheranamnese. Darüber hinaus stiegen die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die Sterblichkeitsrate im Krankenhaus mit zunehmender Schwere der Erkrankung.

Die Anzahl der Fälle nach Schweregrad ist in Abb. 2 dargestellt. Der Anstieg der Anzahl hospitalisierter Fälle stand im Einklang mit dem Anstieg der Anzahl positiv auf SARS-CoV-2 getesteter Personen im April, August und November 2020 in Japan18 . Obwohl der Anteil der schweren/mittelschweren II-Fälle um die 29. Woche (Juli 2020) abnahm, als Dexamethason in den japanischen Leitfaden aufgenommen wurde, änderte sich der Anteil der schweren/mittelschweren II-Fälle vor oder nach diesem Zeitpunkt nicht.

Anzahl und Anteil der Fälle nach Schwere der Erkrankung. (a) Anzahl der Fälle nach Schwere der Erkrankung. (b) Anteil der Fälle nach Schwere der Erkrankung. Die horizontale Achse stellt die Wochennummer dar.

Trends bei Steroidverordnungen sind in Abb. 3 dargestellt. Wie in Abb. 3a dargestellt, betrug der Anteil der Dexamethason-Verschreibungen in der gesamten Studienpopulation von Januar bis Juli 2020 weniger als 5 %, stieg aber nach Juli 2020 rasch an. Der Anteil der Ciclesonid-Verschreibungen erreichten in Woche 13 (März 2020) 17,6 %, gingen danach jedoch zurück. Der höchste Anteil an Verschreibungen lag in Woche 23 (Juni 2020) bei 13,2 % für Prednisolon und bei 9,4 % in Woche 17 (April 2020) für Methylprednisolon.

Trends bei Steroidverordnungen. (a) Studienpopulation. (b) Schwerwiegend. (c) Mäßig II. (d) Mäßig I/mild. ① Ein Fallbericht über die Verabreichung von Ciclesonid, veröffentlicht auf der Website der Infectious Diseases Society of Japan (2. März 2020), ② Ausweisung von Ciclesonid als Medikament, das einer Versandanpassung unterliegt (3. März 2020), ③ Veröffentlichung des Vorabdrucks der Wiederherstellungsstudie zur Wirksamkeit von Dexamethason (22. Juni 2020), ④ Veröffentlichung der Recovery-Studie in peer-reviewten Fachzeitschriften (17. Juli 2020), ⑤ Veröffentlichung der ersten Ausgabe von „Rapid/Living Recommendations on Drug Management for COVID-19“ (9. September 2020), ⑥ Veröffentlichung der ersten Ausgabe der „Expertenmeinung der Japanese Medical Science Federation zu COVID-19“ (20. November 2020). Die vertikale Achse stellt die Anteile der Verschreibungen dar, die horizontale Achse die Wochennummer. In der vierten Ausgabe des japanischen Leitfadens, überarbeitet am 4. Dezember 2020, wird empfohlen, Patienten mit mittelschwerem I oder niedriger keine Steroide zu verabreichen, während Dexamethason bei mittelschwerem II oder höher dringend empfohlen wird.

In der gesamten Studienpopulation wurden vor der Veröffentlichung des japanischen Leitfadens mehrere Steroide wie Ciclesonid, Prednisolon und Methylprednisolon verschrieben. Allerdings stabilisierten sich die Verschreibungsmuster nach der Veröffentlichung und Überarbeitung des japanischen Leitfadens, und Dexamethason wurde zur Hauptbehandlungsoption, insbesondere nachdem es in den Leitfaden aufgenommen wurde. Der Anteil der Verordnungen für andere als die oben aufgeführten Steroide war geringer als für Ciclesonid, Prednisolon, Methylprednisolon und Dexamethason.

Wir haben landesweite Verwaltungsdaten analysiert, um die Auswirkungen des japanischen Leitfadens auf die Trends bei Steroidverordnungen für stationäre COVID-19-Patienten zu untersuchen. Der Anteil der Dexamethason-Verschreibungen stieg nach Juli 2020, als Dexamethason in die Leitlinien aufgenommen wurde, deutlich an. Bis zu dieser Aktualisierung hatte der japanische Leitfaden „Steroidhormone“ erwähnt, ohne einen Typ anzugeben.

In der Vergangenheit wurden Daten zur Zahl schwerer Fälle auf der Grundlage der eigenen Kriterien jeder Präfektur gemeldet. In dieser Studie wurden jedoch die Anteile schwerer, mittelschwerer II-, mittelschwerer I- und leichter Fälle unter den hospitalisierten Fällen im Allgemeinen gemäß den im japanischen Leitfaden beschriebenen Kriterien geklärt. Darüber hinaus haben wir Änderungen bei den Steroidverordnungen für COVID-19-Krankenhausfälle sowie Änderungen bei den Steroidverordnungen im Einklang mit kontinuierlichen Überarbeitungen des japanischen Leitfadens festgestellt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass in den frühen Stadien der Pandemie eine Vielzahl von Steroiden verschrieben wurden, dass die Verschreibungsmuster nicht stabil waren und dass der japanische Leitfaden einen gewissen Einfluss auf die Steroidverschreibung für COVID-19-Krankenhausfälle hatte.

Wir analysierten die demografischen und epidemiologischen Merkmale der Patienten, um zu diskutieren, ob die ausgewählte Studienpopulation für die Ziele der Studie geeignet war. Wie Tabelle 1 zeigt, war in allen Schweregraduntergruppen ein hoher Männeranteil zu verzeichnen, der in schweren Fällen besonders ausgeprägt war. Darüber hinaus war das mittlere Alter bei schweren und mittelschweren II-Fällen höher als bei mittelschweren I- und leichten Fällen. Es wurde bereits früher berichtet, dass männlich19,20 und älter als 65 Jahre21 prognostische Faktoren für COVID-19 sind. Darüber hinaus stiegen die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die Sterblichkeitsrate im Krankenhaus mit zunehmender Schwere der Erkrankung. In unserer Studie stimmten die epidemiologischen Merkmale jeder Schweregrad-Untergruppe mit diesen früheren Berichten überein, und die in dieser Studie verwendete Definition des Schweregrads wurde als angemessen zur Klassifizierung der Patientenpopulation angesehen. Entgegen unseren Erwartungen war der Anteil der Fälle mit Raucheranamnese bei den schweren Fällen geringer, wohingegen der Anteil der Fälle mit unbekannter Raucheranamnese bei den schweren Fällen höher war. Dies deutet darauf hin, dass es in schweren Fällen schwierig sein kann, eine Raucheranamnese zu erhalten.

Wie in Abb. 3 dargestellt, hatten alle Schweregrad-Untergruppen Anfang 2020 einen relativ hohen Anteil an Prednisolon- und Methylprednisolon-Verschreibungen, der Anteil an Dexamethason-Verschreibungen stieg jedoch deutlich an, nachdem es in den japanischen Leitfaden aufgenommen wurde. Der Anteil der Verschreibungen von Prednisolon und Methylprednisolon nahm in den Fällen der mittleren Stufe II sowie in den Fällen der mittleren Stufe I und der leichten Fälle ab, blieb jedoch in den schweren Fällen hoch. Der Anteil der Fälle, denen in schweren Fällen Steroide verschrieben wurden, schwankte von Woche zu Woche stark, was möglicherweise auf die geringe Anzahl schwerer Fälle (410 Fälle) zurückzuführen ist. Der Anteil der Fälle, denen Steroide verschrieben wurden, war in mittelschweren und leichten Fällen geringer als in schweren und mittelschweren II-Fällen. Allerdings stieg der Anteil der Dexamethason-Verschreibungen nach der Aufnahme in den japanischen Leitfaden. Darüber hinaus blieb der Anteil der Dexamethason-Verschreibungen nach der Überarbeitung trotz der Empfehlung, Patienten mit mittelschwerer Erkrankung I und leichter Erkrankung keine Steroide zu verabreichen, in der vierten Ausgabe des japanischen Leitfadens, der am 4. Dezember 2020 überarbeitet wurde, bei rund 20 %. Dieses Ergebnis legt nahe, dass Dexamethason möglicherweise unabhängig von der Schwere der Erkrankung verabreicht wurde.

Der Unterausschuss für Infektionskrankheiten des Health Sciences Council empfahl am 17. Dezember 2020, dass es als eines der Hauptthemen bei der Reaktion auf die Pandemie notwendig sei, eine Stärkung der Forschung zu Infektionskrankheiten einschließlich der Zusammenarbeit zwischen dem National Institute of Infectious in Betracht zu ziehen Krankheiten, das National Center for Global Health and Medical Research und andere verwandte Organisationen. Im Zusammenhang mit der Stärkung der Forschung konzentrieren sich staatliche Interventionen typischerweise auf die Förderung der Entwicklung von Arzneimitteln und Behandlungen. Den Mitteln zur effektiven Umsetzung dieser Erkenntnisse in die klinische Praxis wird jedoch häufig nicht genügend Aufmerksamkeit geschenkt. Trotz des Aufkommens wirksamer Medikamente und Behandlungsrichtlinien bleibt der Gesundheitszustand der Öffentlichkeit unkontrollierbar, wenn diese Erkenntnisse nicht nahtlos in die klinische Praxis integriert werden. Daher ist es unerlässlich, Forschungsentwicklungsbemühungen zu parallelisieren und dabei den Schwerpunkt auf die Umsetzung von Forschungsergebnissen wie die Verbreitung und Einhaltung von Richtlinien, die Forschungsergebnisse zusammenfassen, zu legen. Allerdings deutete diese Studie darauf hin, dass die Empfehlungen im japanischen Leitfaden nicht immer angemessen befolgt wurden. Daher sollten Maßnahmen ergriffen werden, um die Einhaltung der Leitlinien zu fördern, beispielsweise durch die Verwendung von Tabellen und Abbildungen, um Unterschiede in den Medikamentenempfehlungen für jeden Schweregrad zu kommunizieren.

Um die Auswirkungen des japanischen Leitfadens auf die Verschreibung von Steroiden zu beurteilen, müssen andere Faktoren als der japanische Leitfaden berücksichtigt werden, die möglicherweise die Steroidverschreibung beeinflusst haben. Zu diesen Faktoren gehören neben der Schwere der Erkrankung auch Leitlinien, Forschungsartikel, Arzneimittelzulassung und -versorgung sowie Zahlungen einschließlich Kostenbeteiligung und Erstattung. Der Anstieg des Anteils der Dexamethason-Verschreibungen war wahrscheinlich nicht auf Veränderungen im Schweregrad des Patienten zurückzuführen, da sich der Anteil der schweren/mittelschweren II-Fälle vor oder nach Woche 29 (Juli 2020) nicht änderte, wie in Abb. 2 dargestellt.

Am 9. September 2020 wurden die ersten Ausgaben der „Rapid/Living Recommendations on Drug Management for COVID-1922“ und der „The Japanese Medical Science Federation COVID-19 expert Opinion23“, die auch die wichtigsten Leitlinien und Leitlinien in Japan sind, veröffentlicht bzw. 20. November 2020 (Abb. 3 ⑤, ⑥). Daher können sie nicht für den Anstieg des Anteils der Dexamethason-Verschreibungen im Juli 2020 verantwortlich gewesen sein. Obwohl Ciclesonid aufgrund eines Fallberichts24, der am 2. März 2020 auf der Website der japanischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten veröffentlicht wurde, Aufmerksamkeit erregte, kam es zu einem rapiden Anstieg Der Anstieg der Nachfrage am folgenden Tag (3. März) führte zu einer Versandanpassung, die möglicherweise den Anstieg des Verschreibungsanteils unterdrückte (Abb. 3 ①, ②). Einer der Gründe für den Anstieg der Verschreibungen von Prednisolon und Methylprednisolon nach April könnte darin liegen, dass es sich dabei um Alternativen zu Ciclesonid handelt, für das Versandanpassungen vorgenommen wurden. Da jedoch der Anteil der Dexamethason-Verschreibungen an der gesamten Studienpopulation trotz eines vorübergehenden Rückgangs während einer etwa im September 2020 durchgeführten Versandanpassung hoch blieb, waren die Auswirkungen der Versandanpassung auf den Anteil der Dexamethason-Verschreibungen möglicherweise nicht signifikant. Es lässt sich jedoch nur schwer schlussfolgern, ob ein Bericht über die Wirksamkeit von Dexamethason16 (nach seiner Veröffentlichung auf dem Preprint-Server am 22. Juni 202025) oder der japanische Leitfaden den Anstieg der Dexamethason-Verschreibungen hauptsächlich beeinflusst hat, weil sie am selben Tag veröffentlicht wurden ( Abb. 2 ④). In Anbetracht der Tatsache, dass der Anteil der Dexamethason-Verschreibungen unmittelbar nach der Veröffentlichung des Vorabdrucks nicht signifikant zunahm, obwohl die Berichterstattung in den Medien vor dem Vorabdruck in Japan ein heißes Thema war, einschließlich der Berichterstattung in einer überregionalen Zeitung26, könnte der japanische Leitfaden dabei eine wichtige Rolle spielen die Veränderung des Anteils der Dexamethason-Verschreibungen. Darüber hinaus können kausale Schlussfolgerungen mithilfe quasi-experimenteller Designs wie der Analyse unterbrochener Zeitreihen nicht durchgeführt werden, da während der Pandemie eine beträchtliche Anzahl von Ereignissen gleichzeitig auftraten, die sich auf die Anteile der Steroidverordnungen auswirken könnten, und die Grundannahme besteht, dass keine externen Faktoren die Trends systematisch beeinflussen vorhanden ist, wurde nicht erfüllt oder es ist schwierig zu beweisen, dass dies erfüllt ist.

Was die Arzneimittelzulassung betrifft, waren Steroide wie Dexamethason für die Behandlung schwerer Infektionskrankheiten indiziert, jedoch keines für die Behandlung einer neuartigen Coronavirus-Infektion. Somit war keine Auswirkung auf den Anteil der Verschreibungen durch die Umstellung von Steroiden ohne Hinweis auf eine „neue Coronavirus-Infektion“ auf Steroide mit Indikation „neue Coronavirus-Infektion“ zu erwarten. Schließlich wurden aus der MHLW-Mitteilung keine Aussagen zur Abwicklung medizinischer Zahlungen gefunden, die zu einer Änderung des Anteils der Verschreibungen eines bestimmten Steroids führen würden.

Die Studie hatte drei Einschränkungen. Erstens: Wenn andere Faktoren als der japanische Leitfaden gleichzeitig die Steroidverordnungen beeinflussten, konnten wir nicht zwischen den Einflüssen dieser Faktoren unterscheiden. Unter Berücksichtigung dieser oben beschriebenen Faktoren wird jedoch davon ausgegangen, dass der japanische Leitfaden einen gewissen Einfluss auf die Entscheidungen japanischer Ärzte bezüglich der Verschreibung während der COVID-19-Pandemie hatte. Zweitens sind die in dieser Studie verwendeten Daten von Krankenhäusern, die am QIP-Projekt teilnehmen, möglicherweise nicht auf ganz Japan übertragbar. Da die in dieser Studie verwendeten Daten von Krankenhäusern gesammelt wurden, die freiwillig am QIP-Projekt teilgenommen haben, das darauf abzielt, die Qualität der medizinischen Versorgung zu bewerten und zu verbessern, war bei ihnen möglicherweise ein höheres Bewusstsein für die Einhaltung von Richtlinien usw. vorhanden. Dies ist möglicherweise der Fall überschätzte Änderungen der Verschreibung als Reaktion auf den japanischen Leitfaden. Da jedoch Akutkrankenhäuser unterschiedlicher Größe aus ganz Japan freiwillig am QIP-Projekt teilnehmen, wurde die Verzerrung aufgrund der Region oder Größe des Standorts der medizinischen Einrichtung als gering angesehen. Drittens bestand die Möglichkeit einer Fehlklassifizierung der Schwere der Erkrankung. In dieser Studie wurde der Schweregrad der Erkrankung anhand der in den DPC-Daten enthaltenen medizinischen Praktiken definiert. Da der Schweregrad der Erkrankung jedoch objektiv anhand der Sauerstoffsättigung bestimmt werden soll, die nicht in den DPC-Daten enthalten ist, ist es möglich, dass Unterschiede in der Klassifizierung aufgetreten sind. Basierend auf den epidemiologischen Merkmalen jeder Schweregrad-Untergruppe, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden die Unterschiede jedoch als gering angesehen.

Die vorliegende Studie legt nahe, dass der japanische Leitfaden die Entscheidungen japanischer Ärzte über Verschreibungen während der COVID-19-Pandemie beeinflusst hat. Entgegen den Empfehlungen im japanischen Leitfaden zur medikamentösen Behandlung nach Schweregrad wurden jedoch auch bei mittelschweren I- und leichten Fällen Steroide verschrieben. Dies trotz der Empfehlung, seit der vierten Ausgabe des japanischen Leitfadens vom 4. Dezember 2020 keine Steroide zu verabreichen. Möglicherweise wurden die Empfehlungen im japanischen Leitfaden nicht ordnungsgemäß kommuniziert.

Zu den Informationen, die zum Verzicht auf die Einwilligung der Studienteilnehmer bereitgestellt werden, gehört die Liste der Datennutzer. Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Die anderen Kontaktstellen sind das Büro für Forschungsförderung, Abteilung für allgemeine Angelegenheiten und Planung, Universität Kyoto (E-Mail: [email protected]; Tel.: + 81-75-753-9301) und das Ethikkommission, Graduate School of Medicine, Universität Kyoto (E-Mail: [email protected]).

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Wir danken den am QIP teilnehmenden Krankenhäusern und ihren Mitarbeitern.

Diese Studie wurde durch JSPS KAKENHI Grant Number JP19H01075 an Yuichi Imanaka und JP21K21136 an Jung-ho Shin von der Japan Society for the Promotion of Science und Health Labour Sciences Research Grant Numbers JPMH20HA2003, JPMH21IA1005, JPMH23HA2002 und JPMH23HA2011 vom Gesundheitsministerium unterstützt. Arbeit und Wohlfahrt, Japan von Yuichi Imanaka. Die Geldgeber spielten keine Rolle beim Studiendesign, der Datenerhebung und -analyse, der Entscheidung zur Veröffentlichung oder der Erstellung des Manuskripts.

Abteilung für Gesundheitsökonomie und Qualitätsmanagement, Graduate School of Medicine, Universität Kyoto, Yoshida Konoe-cho, Sakyo-ku, Kyoto, Kyoto, 606-8501, Japan

Takuya Higuchi, Jung-ho Shin, Daisuke Takada, Tetsuji Morishita, Susumu Kunisawa und Yuichi Imanaka

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TH konzipierte die Studie, wählte Methoden aus, analysierte und interpretierte die Daten, verfasste den Originalentwurf, überprüfte und redigierte das Manuskript und visualisierte die Daten. TH war maßgeblich an der Erstellung des Manuskripts beteiligt. JS konzipierte die Studie, interpretierte die Daten, entwickelte die Programmiercodes für die Datenanalyse, validierte und kuratierte die Daten, überprüfte und redigierte das Manuskript und trug zur Finanzierungseinwerbung bei. DT, TM konzipierte die Studie, interpretierte die Daten, entwickelte die Programmiercodes für die Datenanalyse, validierte und kuratierte die Daten und überprüfte und redigierte das Manuskript. SK, YI konzipierte die Studie, interpretierte die Daten, validierte und kuratierte die Daten und überprüfte und redigierte das Manuskript. YI ist der Garant des Artikels. YI betreute und verwaltete das Forschungsprojekt und trug zur Finanzierung bei. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt. Auf die Zustimmung der Studienteilnehmer wurde verzichtet, indem den Studienteilnehmern die erforderlichen Informationen gemäß den Ethischen Richtlinien für medizinische und Gesundheitsforschung an menschlichen Probanden des japanischen Ministeriums für Gesundheit, Arbeit und Soziales zur Verfügung gestellt wurden (eine vorläufige Übersetzung ist verfügbar unter https://www. mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-10600000-Daijinkanboukouseikagakuka/0000080278.pdf).

Korrespondenz mit Yuichi Imanaka.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Higuchi, T., Shin, Jh., Takada, D. et al. Der japanische Leitfaden betraf die Verschreibung von Steroiden für stationäre COVID-19-Patienten während der COVID-19-Epidemie in Japan. Sci Rep 13, 9041 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36199-w

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Eingegangen: 11. Dezember 2022

Angenommen: 31. Mai 2023

Veröffentlicht: 03. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36199-w

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Der japanische Leitfaden betrifft die Verschreibung von Steroiden bei COVID