Aromatasehemmer zur Unfruchtbarkeitsbehandlung bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom

Überprüfungsfrage:Cochrane-Autoren untersuchten die Evidenz zu Aromatasehemmern bei unfruchtbaren Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (PCOS).

Hintergrund: PCOS ist die häufigste Ursache für seltene oder ausbleibende Menstruationsperioden und betrifft etwa 5 bis 20 % der Frauen weltweit. Es führt häufig zu anovulatorischer Unfruchtbarkeit (Unfruchtbarkeit, die mit der Unfähigkeit zum Eisprung zusammenhängt). Aromatasehemmer (AIs) werden eingesetzt, um den Eisprung herbeizuführen. Seit etwa 2001 kommen klinische Studien zu unterschiedlichen Schlussfolgerungen darüber, ob der künstliche Wirkstoff Letrozol bei der Behandlung von Unfruchtbarkeit mindestens genauso wirksam ist wie das am häufigsten verwendete Medikament, Clomifencitrat.

Testmerkmale: Die Überprüfung umfasst klinische Studien, bei denen die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip der Intervention (Letrozol) oder der Vergleichsgruppe (z. B. Clomifencitrat) zugeordnet wurden. Diese Studien werden als randomisierte kontrollierte Studien bezeichnet. Unser Review umfasst 41 randomisierte kontrollierte Studien mit 6522 Frauen. In allen Versuchen wurde als Aromatasehemmer Letrozol eingesetzt. Zu den Vergleichspräparaten gehörten Clomifencitrat, das in 26 der randomisierten kontrollierten Studien verwendet wurde, und die laparoskopische Ovarialbohrung (eine chirurgische Technik zur Auslösung des Eisprungs), die in vier randomisierten kontrollierten Studien verwendet wurde. Mehrere Studien umfassten andere Behandlungen.

Wichtigste Ergebnisse: Letrozol scheint die Lebendgeburten- und Schwangerschaftsraten im Vergleich zu Clomifencitrat zu verbessern, wenn es zur Auslösung des Eisprungs und anschließendem Geschlechtsverkehr eingesetzt wird. Es schien keinen Unterschied hinsichtlich der Fehlgeburtsrate oder der Mehrlingsschwangerschaftsrate zu geben. Das ovarielle Überstimulationssyndrom, eine schwerwiegende Nebenwirkung einer hormonellen Stimulation, war ein sehr seltenes Ereignis und trat in den meisten Studien nicht auf. Die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für alle diese Endpunkte war hoch und scheint zuverlässig zu sein.

Es schien Evidenz von sehr geringer Vertrauenswürdigkeit für höhere Lebendgeburtenraten bei Letrozol im Vergleich zu laparoskopischen Eierstockuntersuchungen zu geben, obwohl es nur eine relevante Studie gab. Das Ergebnis zur klinischen Schwangerschaftsrate war unsicher. Wir sind uns nicht sicher, ob Letrozol die Fehlgeburten- und Mehrlingsschwangerschaftsrate im Vergleich zur laparoskopischen Ovarialuntersuchung senkt. Es wurden keine Studien zum ovariellen Überstimulationssyndrom gemeldet. Die Evidenz ist auf dem Stand von November 2021.

Beweissicherheit: Die Gesamtsicherheit der Evidenz reichte von sehr niedrig bis hoch. Wir haben die Evidenz herabgestuft, wenn wir kleine Studien mit wenigen Frauen durchgeführt haben oder wenn die Methoden unklar waren.

Letrozol scheint die Lebendgeburten- und Schwangerschaftsraten bei unfruchtbaren Frauen mit anovulatorischem PCOS im Vergleich zu SERMs zu verbessern, wenn es zur Ovulationsinduktion mit anschließendem Geschlechtsverkehr eingesetzt wird. Es gibt Evidenz von hoher Vertrauenswürdigkeit dafür, dass die OHSS-Raten bei Letrozol oder SERMs ähnlich sind. Es gab Evidenz hoher Vertrauenswürdigkeit für keinen Unterschied in der Fehlgeburtsrate und der Mehrlingsschwangerschaftsrate. Wir sind uns nicht sicher, ob Letrozol die Lebendgeburtenrate im Vergleich zur LOD erhöht. In diesem Update haben wir qualitativ hochwertige Studien hinzugefügt und Studien mit Bedenken hinsichtlich der Datenvalidität entfernt, wodurch die Sicherheit der Evidenzbasis erhöht wurde.

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist die häufigste Ursache für seltene Regelblutungen (Oligomenorrhoe) und das Ausbleiben der Regelblutung (Amenorrhoe). Sie betrifft etwa 5 bis 20 % der Frauen weltweit und führt häufig zu anovulatorischer Unfruchtbarkeit. Aromatasehemmer (AIs) sind eine Medikamentenklasse, die 2001 zur Ovulationsinduktion eingeführt wurde. Seit etwa 2001 kommen klinische Studien zu unterschiedlichen Schlussfolgerungen darüber, ob der AI, Letrozol, mindestens so wirksam ist wie die Erstlinientherapie Clomifencitrat ( CC), ein selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM).

Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von AIs (Letrozol) (mit oder ohne Zusatzstoffe) im Vergleich zu SERMs (mit oder ohne Zusatzstoffe) bei unfruchtbaren Frauen mit anovulatorischem PCOS zur Ovulationsinduktion, gefolgt von zeitgesteuertem Geschlechtsverkehr oder intrauteriner Insemination.

Wir haben die folgenden Quellen von ihrer Einführung bis zum 4. November 2021 durchsucht, um relevante randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) zu identifizieren: das Cochrane Gynecology and Fertility Group Specialized Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase und PsycINFO. Wir überprüften auch Referenzlisten relevanter Studien, durchsuchten die Studienregister und kontaktierten Experten auf diesem Gebiet für weitere Studien. Wir haben die Suche nicht nach Sprache oder Veröffentlichungsstatus eingeschränkt.

Wir haben alle RCTs von AIs eingeschlossen, die allein oder zusammen mit anderen medizinischen Therapien zur Ovulationsinduktion bei Frauen im gebärfähigen Alter mit anovulatorischem PCOS eingesetzt wurden.

Zwei Review-Autoren wählten unabhängig voneinander Studien aus, extrahierten die Daten und bewerteten das Risiko einer Verzerrung mithilfe von RoB 1. Wir haben Studien gegebenenfalls unter Verwendung eines Fixed-Effect-Modells gepoolt, um Odds Ratios (ORs) und 95 %-Konfidenzintervalle (CIs) für die meisten Ergebnisse zu berechnen Risikounterschiede (RDs) für das ovarielle Überstimulationssyndrom (OHSS). Die primären Ergebnisse waren die Lebendgeburtenrate und die OHSS-Rate. Sekundäre Ergebnisse waren klinische Schwangerschaften, Fehlgeburten und Mehrlingsschwangerschaftsraten. Wir haben die Vertrauenswürdigkeit der Evidenz für jeden Vergleich mithilfe der GRADE-Methoden bewertet.

Dies ist eine wesentliche Aktualisierung einer früheren Rezension; Von sechs zuvor eingeschlossenen Studien haben wir vier von dieser Aktualisierung ausgeschlossen und zwei aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Gültigkeit der Studiendaten in die Kategorie „Klassifizierung wartet noch“ verschoben. Wir haben fünf zusätzliche Studien in dieses Update aufgenommen, das nun insgesamt 41 RCTs (6522 Frauen) umfasst. Der künstliche Wirkstoff Letrozol wurde in allen Versuchen verwendet.

Letrozol im Vergleich zu SERMs mit oder ohne Zusatzstoffe, gefolgt von zeitgesteuertem Geschlechtsverkehr

Die Lebendgeburtenraten waren unter Letrozol (mit oder ohne Zusatzstoffe) höher als unter SERMs, gefolgt von zeitgesteuertem Geschlechtsverkehr (OR 1,72, 95 % KI 1,40 bis 2,11; I2 = 0 %; Anzahl der Behandlungen für ein zusätzliches positives Ergebnis (NNTB) = 10 ; 11 Studien, 2060 Teilnehmer; Evidenz von hoher Vertrauenswürdigkeit). Dies deutet darauf hin, dass bei Frauen mit einer Chance von 20 % auf eine Lebendgeburt unter Verwendung von SERMs die Lebendgeburtenrate bei Frauen unter Verwendung von Letrozol mit oder ohne Zusatzstoffe 27 % bis 35 % betragen würde. Es gibt Evidenz von hoher Vertrauenswürdigkeit dafür, dass die OHSS-Raten bei Letrozol oder SERMs ähnlich sind (0,5 % in beiden Armen: Risikodifferenz (RD) –0,00, 95 % KI –0,01 bis 0,01; I2 = 0 %; 10 Studien, 1848 Teilnehmer; hoch -Sicherheitsbeweise). Es gibt Hinweise auf eine höhere Schwangerschaftsrate zugunsten von Letrozol (OR 1,69, 95 %-KI 1,45 bis 1,98; I2 = 0 %; NNTB = 10; 23 Studien, 3321 Teilnehmer; Evidenz von hoher Vertrauenswürdigkeit). Dies deutet darauf hin, dass bei Frauen mit einer Wahrscheinlichkeit einer klinischen Schwangerschaft von 24 % unter Verwendung von SERMs die klinische Schwangerschaftsrate bei Frauen unter Verwendung von Letrozol mit oder ohne Zusatzstoffe 32 % bis 39 % betragen würde. Es gibt kaum oder keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der Fehlgeburtsrate pro Schwangerschaft (25 % mit SERMs gegenüber 24 % mit Letrozol: OR 0,94, 95 %-KI 0,66 bis 1,32; I2 = 0 %; 15 Studien, 736 Teilnehmerinnen; hoch- Vertrauenswürdigkeit der Evidenz) und Mehrlingsschwangerschaftsrate (2,2 % mit SERMs gegenüber 1,6 % mit Letrozol: OR 0,74, 95 %-KI 0,42 bis 1,32; I2 = 0 %; 14 Studien, 2247 Teilnehmer; Evidenz von hoher Vertrauenswürdigkeit). Allerdings zeigte ein Trichterdiagramm eine leichte Asymmetrie, was darauf hindeutet, dass einige Studien zugunsten von SERMs fehlen könnten.

Letrozol im Vergleich zur laparoskopischen Ovarialbohrung (LOD)

Eine Studie berichtete über Evidenz von sehr niedriger Vertrauenswürdigkeit, dass die Lebendgeburtenraten unter Letrozol im Vergleich zur LOD höher sein könnten (OR 2,07, 95 %-KI 0,99 bis 4,32; 1 Studie, 141 Teilnehmer; Evidenz von sehr niedriger Vertrauenswürdigkeit). Dies deutet darauf hin, dass bei Frauen mit einer Lebendgeburtswahrscheinlichkeit von 22 %, die LOD mit oder ohne Zusatzstoffe anwenden, die Lebendgeburtenrate bei Frauen, die Letrozol mit oder ohne Zusatzstoffe anwenden, 24 % bis 47 % betragen würde. Keine Studie berichtete über OHSS-Raten. Aufgrund der geringen Vertrauenswürdigkeit der Evidenz sind wir unsicher, ob Letrozol die Schwangerschaftsraten im Vergleich zur LOD verbessert (OR 1,47, 95 % KI 0,95 bis 2,28; I² = 0 %; 3 Studien, 367 Teilnehmer; niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz). Dies deutet darauf hin, dass bei Frauen mit einer 29-prozentigen Wahrscheinlichkeit einer klinischen Schwangerschaft, die LOD mit oder ohne Zusatzstoffe anwenden, die klinische Schwangerschaftsrate bei Frauen, die Letrozol mit oder ohne Zusatzstoffe anwenden, 28 % bis 45 % betragen würde. Es scheint keine Hinweise auf einen Unterschied in der Fehlgeburtsrate pro Schwangerschaft im Vergleich zu Letrozol und LOD zu geben (OR 0,65, 95 %-KI 0,22 bis 1,92; I² = 0 %; 3 Studien, 122 Teilnehmer; Evidenz von niedriger Vertrauenswürdigkeit). Dies gilt auch für Mehrlingsschwangerschaften (OR 3,00, 95 %-KI 0,12 bis 74,90; 1 Studie, 141 Teilnehmer; sehr niedrige Vertrauenswürdigkeit der Evidenz).