Eine neue Generation endokriner Therapien bei Brustkrebs: eine klinische Perspektive

npj Breast Cancer Band 9, Artikelnummer: 20 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Die Antiöstrogentherapie ist ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs im Früh- und fortgeschrittenen Stadium. In diesem Aufsatz wird das jüngste Aufkommen mehrerer Antiöstrogentherapien erörtert, von denen einige darauf abzielten, häufige Mechanismen der endokrinen Resistenz zu überwinden. Die neue Generation von Arzneimitteln umfasst selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs), oral verabreichte selektive Östrogenrezeptor-Degrader (SERDs) sowie einzigartigere Wirkstoffe wie vollständige Östrogenrezeptorantagonisten (CERANs), proteolysezielende Chimären (PROTACs) und selektives Östrogen kovalente Rezeptorantagonisten (SERCAs). Diese Medikamente befinden sich in verschiedenen Entwicklungsstadien und werden sowohl im frühen als auch im metastasierten Stadium evaluiert. Wir besprechen die Wirksamkeit, das Toxizitätsprofil sowie abgeschlossene und laufende klinische Studien für jedes Medikament und heben wichtige Unterschiede in ihrer Aktivität und Studienpopulation hervor, die letztendlich ihre Weiterentwicklung beeinflusst haben.

Eine Antiöstrogentherapie, die auf den Östrogen-vermittelten Signalweg abzielt, ist ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung sowohl von Brustkrebs im frühen als auch im fortgeschrittenen Stadium, der den Östrogenrezeptor (ER) und/oder den Progesteronrezeptor (PR) exprimiert1,2. Der ER ist ein Steroidhormon-Kernrezeptor, der aus einer DNA-Bindungsdomäne (DBD), einer Ligandenbindungsdomäne (LBD) und den Transkriptionsaktivierungsfunktionsdomänen 1 (AF1) und 2 (AF2) besteht. Aktiviertes ER kann über seine DBD oder Wechselwirkungen mit anderen Transkriptionsfaktoren mit Östrogen-responsiven Elementen (EREs) in der DNA interagieren3. Die ER-Expression findet im normalen Gangepithel und bei invasivem Brustkrebs statt, und die Immunhistochemie kann verwendet werden, um den Grad der ER- und PR-Expression im Tumorgewebe semiquantitativ zu messen4. Ungefähr 70 % aller Brustkrebserkrankungen weisen eine ER- und/oder PR-Expression auf und sind daher potenziell empfindlich gegenüber Wirkstoffen, die auf den Östrogen-Signalweg abzielen, was allgemein auch als „endokrine Therapie“ (ET)5 bezeichnet wird.

In den letzten 30 Jahren umfasste die ET zur Behandlung von ER-positivem metastasiertem Brustkrebs (MBC) im Allgemeinen selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs, z. B. orales Tamoxifen) und Aromatasehemmer (AIs, z. B. orales Anastrozol, Letrozol, Exemestan). und selektive Östrogenrezeptor-Degrader/Downregulatoren (SERDs, z. B. intramuskuläres Fulvestrant). Tamoxifen, AIs oder die Unterdrückung der Eierstockfunktion plus AIs verringern auch wirksam das Rezidivrisiko, wenn sie als adjuvante Therapie nach der primären chirurgischen Behandlung einer lokalisierten Erkrankung eingesetzt werden. Bemerkenswert ist, dass AIs im Vergleich zu Tamoxifen eine überlegene Wirksamkeit gezeigt haben, was wahrscheinlich auf die agonistische Aktivität von Tamoxifen zurückzuführen ist, die seine Wirksamkeit einschränkt6,7. Es wurde gezeigt, dass die Kombination von CDK 4/6-Inhibitoren mit ET die objektive Ansprechrate (ORR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) bei ER-positivem MBC verbessert, unabhängig davon, ob sie zu einem Aromatasehemmer (AI) hinzugefügt wird. für Erstlinien-ET oder Fulvestrant als Zweitlinien-ET nach Progression oder Rückfall auf einem AI8,9,10,11,12,13. Es wurde auch gezeigt, dass der CDK 4/6-Inhibitor Abemaciclib das Rezidivrisiko verringert, wenn er zur adjuvanten AI-Therapie bei Patienten mit lokalisierter Erkrankung mit hohem Rezidivrisiko hinzugefügt wird14. ET in Kombination mit Wirkstoffen, die auf den PI3K-AKT-mTOR-Signalweg abzielen, insbesondere dem mTOR-Inhibitor Everolimus und dem PI3K-Inhibitor Alpelisib, hat im metastasierten Umfeld Verbesserungen des PFS im Vergleich zu ET allein gezeigt15,16.

Obwohl die meisten ER-positiven Brustkrebsarten von einer ET profitieren, weisen einige eine primäre intrinsische Resistenz auf, die als Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der ET bei MBC oder als Rückfall innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der adjuvanten ET bei Brustkrebs im Frühstadium (EBC) definiert ist. Bei den meisten Patienten entwickelt sich letztendlich eine sekundäre endokrine Resistenz, definiert als Progression ≥ 6 Monate nach Beginn der ET bei MBC. Ein Rückfall während der adjuvanten ET, aber nach den ersten 2 Jahren oder innerhalb eines Jahres nach Abschluss der adjuvanten ET, wird häufig auch als erworbene sekundäre Resistenz charakterisiert5,17. Eine sekundäre Resistenz gegen die AI-Therapie ist oft mit Mutationen in der Ligandenbindungsdomäne des Östrogenrezeptors 1 (ESR1) verbunden, die eine ligandenunabhängige Aktivierung von ERα18 verleiht. ESR1-Mutationen treten bei bis zu 50 % der Patienten auf, die eine AI-Therapie gegen MBC erhalten, und bei einigen Patienten, die eine adjuvante ET erhalten, und können mithilfe von Tests zur Identifizierung zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im Blut nachgewiesen werden19. ESR1-Mutationen treten häufig gleichzeitig mit anderen genomischen Veränderungen auf, die zusammengenommen mit einer schlechteren Prognose verbunden sind20. Wie in der PADA-1-Studie beschrieben, können bis zu 27 % der Patienten mit ESR1-Ausgangsmutationen und unter AI- und CDK 4/6-Inhibitor-Therapie gegen MBC nach einem mittleren Zeitraum von 15,6 Monaten einen Anstieg der ESR1-Mutation basierend auf ctDNA entwickeln21. Zu den weiteren Resistenzmechanismen, die möglicherweise an der primären oder sekundären Resistenz gegen ET beteiligt sind, gehören ESR1-Verlust, Amplifikation und Translokation sowie aktivierende Veränderungen in den Signalwegen PI3K-AKT-mTOR, RAS-MAPK und CDK4/6-RB-E2F Dies kann auch zur Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren beitragen18.

Eine neue Generation neuartiger Antiöstrogentherapien wurde entwickelt, um einige dieser Resistenzmechanismen, insbesondere erworbene ESR1-Mutationen, zu umgehen und Einschränkungen der aktuellen endokrinen Therapie, wie die agonistische Aktivität von Tamoxifen und die intramuskuläre Verabreichung von Fulvestrant, anzugehen. Zu diesen Wirkstoffen gehören Variationen bereits existierender Arzneimittelklassen, einschließlich anderer SERMs als Tamoxifen und neuartiger oral verabreichter SERDs. SERDs wurden ursprünglich als selektive Herabregulatoren von Östrogenrezeptoren identifiziert, aber nachdem Studien bestätigten, dass die Verringerung der ER-Spiegel durch Proteasom-abhängigen Abbau für ihre Wirksamkeit verantwortlich war, wurden sie als Degrader bezeichnet22. Zu den neuartigen Antiöstrogen-Wirkstoffklassen gehören vollständige Östrogenrezeptor-Antagonisten (CERANs), selektive kovalente Östrogenrezeptor-Antagonisten (SERCAs) und proteolysezielende Chimären (PROTACs), die auf ER abzielen. Jede Medikamentenklasse hat einen eigenen Wirkmechanismus, wie in Abb. 1 dargestellt.

Die Bindung von Östrogen an die Ligandenbindungsdomäne von ER induziert eine aktivierende Konformationsänderung, die dessen Dimerisierung und intranukleäre Lokalisierung ermöglicht. Aktiviertes ER kann mit Östrogen-responsiven Elementen (EREs) interagieren und so die Gentranskription ermöglichen, was zum Überleben und zur Zellproliferation führt. Aromatasehemmer (AIs). AIs blockieren die Östrogenproduktion, indem sie die Aromatase hemmen, die Androgene in Östrogene umwandelt. Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs). SERMs hemmen kompetitiv die Bindung von Östrogen an ER. SERM-gebundene ER-Dimere interagieren mit Chromatin an EREs der DNA. In der Brust sind sie mit Co-Repressoren (CoR) verbunden, die die ER-Transkriptionsaktivität hemmen. In anderen Organgeweben wie Knochen und Endometrium sind sie jedoch mit Co-Aktivatoren (CoA) verbunden, die die Gentranskription ermöglichen. Selektive Östrogenrezeptor-Downregulatoren (SERDs). SERDs sind reine ER-Antagonisten. Der SERD-ER-Komplex ist nicht in der Lage, in den Zellkern zu translozieren oder eine offene Chromatinkonformation einzugehen, die die Transkription ER-regulierter Gene ermöglichen würde. Der SERD-ER-Komplex unterliegt anschließend einem proteosomalen Abbau. Proteolyse-Targeting-Chimären (PROTACs): PROTACs sind bifunktionale Moleküle, die aus einem Liganden bestehen, der an ein Zielprotein (ER) bindet, und einem weiteren Liganden, der an die E3-Ubiquitin-Ligase bindet. Die Wechselwirkung führt zur Ubiquitinierung und zum Abbau des Zielproteins durch den Ubiquitin-Proteasom-Komplex. Komplette Östrogenrezeptorantagonisten (CERANs). CERANs blockieren beide Transkriptionsaktivierungsdomänen (AF1 und AF2) von ER, indem sie Kernrezeptor-Corepressoren (N-CoR) rekrutieren, um AF1 zu inaktivieren und AF2 direkt zu hemmen. Selektive kovalente Östrogenrezeptor-Antagonisten (SERCAs). SERCAs binden kovalent an einen Cysteinrest (C530) im ER, was zur Inaktivierung des ER und zur Hemmung der Gentranskription führt.

In dieser Perspektive werden wir neuartige antiöstrogene Wirkstoffe überprüfen, die bei Brustkrebs evaluiert werden, einschließlich vorläufiger oder endgültiger Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus einigen Studien und laufenden und/oder geplanten randomisierten Phase-II-III-Studien, die definieren, ob sie ein Potenzial haben Rolle bei der Behandlung von Brustkrebs im frühen und fortgeschrittenen Stadium. Die Ergebnisse von Phase-I-Studien zur Bewertung verschiedener Wirkstoffe sind in Tabelle 1 zusammengefasst, einschließlich der empfohlenen Phase-II-Dosen (RP2D) bei Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren. Die Wirksamkeit verschiedener neuartiger Wirkstoffe in Phase-I- oder Phase-I-II-Studien ist in Tabelle 2 zusammengefasst, die auch die Merkmale der Patientenpopulationen enthält. Bemerkenswert ist, dass einige dieser Studienergebnisse nur in abstrakter Form auf nationalen Treffen vorgestellt wurden und die Veröffentlichung von Daten in von Experten begutachteten Fachzeitschriften noch aussteht.

Randomisierte Studien mit gemeldeten Ergebnissen sind in Tabelle 3 zusammengefasst, einschließlich derjenigen für metastasierten und lokalisierten Brustkrebs. In all diesen Studien wurden nur Patientinnen mit ER-positiven und HER2-negativen Erkrankungen eingeschlossen. Für einige dieser Wirkstoffe laufen derzeit weitere randomisierte Studien (Tabelle 4) und/oder nicht randomisierte Studien (Tabelle 5).

SERMs zeigen je nach Zelltyp ER-Antagonisten- oder Agonistenaktivität durch die Rekrutierung verschiedener Co-Aktivatoren und Co-Repressoren. SERMs hemmen die aktivierende Funktionsdomäne 2 (AF2) von ER, ermöglichen jedoch die Agonistensignalisierung durch aktivierende Funktionsdomäne 1 (AF1) über andere Signalwege wie mTOR, PI3K und MAPK. Tamoxifen war das erste zugelassene SERM und wird heute basierend auf randomisierten Phase-III-Studien häufig in der adjuvanten und metastasierenden Behandlung von Brustkrebs eingesetzt23,24. Hinweise auf eine überlegene Wirksamkeit von AIs und das Nebenwirkungsprofil von Tamoxifen haben die Begeisterung für diese Klasse verringert, obwohl sich derzeit andere SERMs in der Entwicklung befinden6,7. Raloxifen, ein weiteres SERM, war in der Studie des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) zu Tamoxifen und Raloxifen bei der Brustkrebsprävention bei Hochrisikofrauen genauso wirksam, ohne das Risiko für Endometriumkrebs zu erhöhen25. Toremifen ist ein SERM mit einer Struktur und Wirksamkeit, die nahezu identisch mit der von Tamoxifen ist. Das Medikament wurde ursprünglich entwickelt, um ein verbessertes Nebenwirkungsprofil zu ermöglichen, obwohl Studien keinen Sicherheitsvorteil für Toremifen gezeigt haben26,27. Das SERM-Arzoxifen zeigte zunächst eine vielversprechende Wirksamkeit und günstige Sicherheit mit antiöstrogenen Wirkungen sowohl auf die Brust als auch auf das Endometrium. Phase-III-Daten zeigten jedoch, dass es Tamoxifen unterlegen war, was das Ende der weiteren klinischen Entwicklung zur Folge hatte28,29.

Lasofoxifen ist ein nichtsteroidales SERM der nächsten Generation, das sich von anderen SERMs durch seine Bindungsaffinität unterscheidet, die der von 17β-Östradiol ähnelt, sowie durch starke präklinische Daten in ER-mutierten Brustkrebsmodellen, die gegen AIs resistent sind30. Lasofoxifen zeigte erstmals eine Verringerung des Risikos für Frakturen und Brustkrebs bei Patientinnen in der postmenopausalen Bewertung und Risikominderung im Rahmen der Lasofoxifene (PEARL)-Studie31. Anschließend wurde in ESR1-Mutantenmodellen gezeigt, dass Lasofoxifen im Vergleich zu Fulvestrant30 das Tumorwachstum an primären und metastatischen Stellen hemmt. ELAINE I (NCT03781063) untersuchte die Wirksamkeit von Lasofoxifen vs. Fulvestrant bei 103 Patienten, sowohl prä- als auch postmenopausal, mit MBC, die ESR1-Mutationen aufwiesen und unter vorangegangener AI- und CDK-4/6-Inhibitoren eine Progression erlitten hatten (Tabelle 3). Die Ergebnisse zeigten ein numerisch verbessertes PFS mit Lasofoxifen im Vergleich zu Fulvestrant (6,04 vs. 4,04 Monate; Hazard Ratio 0,699, p = 0,138), obwohl dies keine statistische Signifikanz erreichte32. ELAINE II (NCT04432454) ist eine laufende, nicht randomisierte Phase-II-Studie zur Bewertung von Lasofoxifen in Kombination mit Abemaciclib (Tabelle 5)33.

Obwohl SERMs ER durch Veränderungen in der ER-Struktur und der Rekrutierung von Cofaktoren hemmen und AIs den Östrogenspiegel wirksam senken, kann das Vorhandensein von ER selbst dazu führen, dass der Tumor aus ET entweicht und den ER-Signalweg aktiviert. Das Fortschreiten von ER-positivem Brustkrebs resultiert letztendlich aus einer ligandenunabhängigen Aktivierung, entweder durch direkte Mutation von ER oder durch Phosphorylierung von ER oder seinen Koregulatoren durch Signalwege wie PI3K-AKT-mTOR. Im Gegensatz zu SERMs und AIs adressieren SERDs einige dieser Resistenzmechanismen, da sie nicht nur als kompetitive ER-Antagonisten fungieren, sondern auch den Proteasom-abhängigen Abbau von ER34 induzieren. Fulvestrant ist der Prototyp der SERD-Klasse und derzeit der einzige zugelassene SERD für die Behandlung von ER-positivem MBC. Die vielversprechende Wirksamkeit von Fulvestrant hat das Interesse am SERD-Ansatz geweckt und die Weiterentwicklung zahlreicher oral bioverfügbarer SERDs vorangetrieben.

Mehrere randomisierte Studien haben die Wirksamkeit von Fulvestrant als Einzelwirkstoff und in Kombination mit verschiedenen biologischen und zielgerichteten Wirkstoffen nachgewiesen. Eine Metaanalyse von 11 Studien mit 5808 Patienten ergab, dass Fulvestrant 500 mg hinsichtlich des PFS35 Fulvestrant 250 mg, Megestrolacetat und Anastrozol überlegen war. In der Phase-III-FALCON-Studie wurden Frauen mit ER-positivem MBC ohne vorherige ET randomisiert entweder Fulvestrant oder Anastrozol zugeteilt. Der primäre Endpunkt des PFS war im Fulvestrant-Arm (16,6 Monate) im Vergleich zum Anastrozol-Arm (13,8 Monate) erhöht36. In randomisierten Phase-III-Studien bei Patienten mit metastasiertem ER-positivem MBC zeigte Fulvestrant in Kombination mit zielgerichteten Wirkstoffen wie CDK-4/6-Inhibitoren, Alpelisib und Everolimus einen Anstieg des PFS11,12,13,16,37.

Zu den Einschränkungen von Fulvestrant gehört insbesondere die intramuskuläre Verabreichung. Dies hat die Suche nach alternativen oral bioverfügbaren SERDs ausgelöst, die derzeit in klinischen Studien für den Einsatz in metastasierten, adjuvanten und neoadjuvanten Situationen evaluiert werden. Hier beschreiben wir die Entwicklung, das Toxizitätsprofil und den entsprechenden Versuch für jede neue SERD.

Elacestrant ist ein oral bioverfügbarer SERM/SERD-Hybrid, der derzeit in der Entwicklung am weitesten fortgeschritten ist. Das Medikament fungiert bei niedrigeren Dosen als partieller Agonist und bei höheren Dosen als Antagonist. Mit zunehmender Rezeptorbelegung kommt es zu einem Abbau, der zur Hemmung der ESR1-Signalübertragung führt38. Elacestrant zeigte erstmals Anti-Tumor-Aktivität in von Brustkrebspatientinnen abgeleiteten Xenotransplantatmodellen (PDX), einschließlich solchen, die ESR1-Mutationen enthielten39,40. Diese präklinischen Studien bildeten die Grundlage für eine Phase-I-Studie zur Elacestrant-Monotherapie bei Patienten mit stark vorbehandeltem ER-positivem MBC. Das Medikament zeigte Antitumoraktivität und Verträglichkeit, und in der Studie wurde der RP2D bei 400 mg einmal täglich ermittelt (Tabelle 1), wobei Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Anorexie und Arthralgien die häufigsten Nebenwirkungen waren41. Ein objektives Ansprechen wurde bei 19,4 % der Patienten beobachtet, von denen mindestens die Hälfte zuvor Fulvestrant (54 %), CDK 4/6-Inhibitoren (52 %) und ESR1-Mutationen (50 %, Tabelle 2) hatte.

Die anschließende EMERALD-Studie der Phase III (NCT03778931) umfasste postmenopausale Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem MBC mit vorheriger CDK-4/6-Inhibitor-Therapie, 1–2 ET-Linien und ≤ 1 Chemotherapie (Tabelle 3). Insgesamt 477 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einmal täglich 400 mg Elacestrant oral oder einer standardmäßigen endokrinen Monotherapie (SOC) zugeordnet, die entweder Fulvestrant oder eine AI umfasste. Ungefähr 48 % der Patienten hatten nachweisbare ESR1-Mutationen. Die Ergebnisse zeigten ein verlängertes PFS in der Intention-to-Treat-Population (ITT), die Elacestrant erhielt, mit 12-Monats-PFS-Raten von 22,3 % gegenüber 9,4 % bei Patienten unter Elacestrant im Vergleich zu SOC mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,70 (0,55–0,88). ). Ein größerer Nutzen wurde in der Untergruppe der Patienten mit Tumoren mit ESR1-Mutationen mit HR 0,55 (0,39–0,77) beobachtet. Bemerkenswert ist, dass der absolute PFS-Vorteil in der Studie gering war (2,8 vs. 1,9 Monate in der Gesamtpopulation), was auf die schnelle Progression bei der Mehrheit der Patienten in beiden Behandlungsarmen zurückzuführen war, wonach die PFS-Kurven auseinander gingen. Eine vorläufige OS-Analyse (149 Todesfälle), die zum Zeitpunkt der vorab festgelegten endgültigen PFS-Analyse durchgeführt wurde, ergab einen Trend zugunsten von Elacestrant in der Gesamtpopulation (HR 0,75, 95 %-KI: 0,54–1,04, p = 0,08) und der ESR1-Mutantenpopulation (HR 0,59). , 95 %-KI: 0,36–0,96, p = 0,03), nicht jedoch die nicht mutierte ESR1-Population (HR 0,92, 95 %-KI: 0,59–1,42, p = 0,69). Die endgültige OS-Analyse wird erwartet, wenn etwa 50 % der Studienpopulation gestorben sind (239 Todesfälle). Was die Sicherheit anbelangt, so kam es bei 27 % der Patienten unter Elacestrant zu UE vom Grad 3/4, wie Übelkeit, Rückenschmerzen und erhöhtem ALT, im Vergleich zu 20,5 % im SOC-Arm. Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle42.

EMERALD war die erste Phase-III-Studie, in der eine orale SERD im Vergleich zur endokrinen SOC-Therapie bei Patienten mit MBC und vorheriger Behandlung mit CDK-4/6-Inhibitoren untersucht wurde. Das höhere Ausmaß der Reaktion in der Untergruppe mit ESR1-Mutationen unterstreicht die potenzielle Verwendung von ESR1 als prädiktiver Biomarker für dieses Medikament und andere neuartige Antiöstrogenwirkstoffe. Im Januar 2023 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Elacestrant für Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem und ESR1-mutiertem MBC nach mindestens einer ET-Linie zugelassen. Elacestrant wird derzeit auch in Kombination mit Abemaciclib bei Patienten mit Hirnmetastasen (NCT04791384) und im präoperativen Umfeld durch Beurteilung der Veränderung von Ki67 (NCT04797728, Tabelle 5) evaluiert43,44.

Giredestrant ist ein weiteres oral bioverfügbares SERD, das erstmals in PDX-Modellen eine Antitumoraktivität als Einzelwirkstoff und in Kombination mit einem CDK 4/6-Inhibitor zeigte45. In einer nachfolgenden Phase-I-a/b-Studie (NCT03332797) wurden Giredestrant-Monotherapie (30 mg oral täglich) und Kombinationstherapie (100 mg täglich) mit Palbociclib bei postmenopausalen Patienten mit ER-positivem MBC untersucht, bei denen es während einer adjuvanten ET für ≥ 24 Monate zu einem Wiederauftreten der Erkrankung kam oder Progression nach vorheriger ET für ≥6 Monate und ≤2 Therapielinien (Tabelle 1). Arzneimitteltoleranz und klinische Aktivität wurden sowohl als Einzelwirkstoff als auch in Kombination mit Palbociclib beobachtet. Zu den häufigsten Nebenwirkungen unter Giredestrant-Monotherapie gehörten Müdigkeit, Arthralgien und Übelkeit, und nur 5 % der Patienten hatten Nebenwirkungen vom Grad 3. Bemerkenswert ist, dass 7 % an Bradykardie litten, es handelte sich dabei jedoch um Ereignisse vom Grad 1–2. Unter den Patienten unter Kombinationstherapie hatten 57 % UE ≥ Grad 3, wobei die häufigste davon Neutropenie war. Dreizehn Prozent der 85 Patienten hatten eine asymptomatische Bradykardie 1. Grades46,47,48. In Bezug auf die Wirksamkeit betrug die ORR 20 % bei 41 Patienten unter Giredestrant als Einzelwirkstoff (Tabelle 2) und 38 % bei 44 Patienten unter Giredestrant und Palbociclib in Kombination. Die CBR-Werte betrugen 54 % bzw. 81 % bei 41 Patienten unter Monotherapie und 48 Patienten unter Kombinationstherapie. Gepaarte Biopsien vor und während der Behandlung von 21 Patienten zeigten eine konsistente Herunterregulierung der Aktivität des ER-, PR-, Ki67- und ER-Signalwegs, gemessen durch Genexpressionsanalyse an Tag 8 von Zyklus 2. Bei 34 von 36 Patienten (94 %) war der Ausgangswert nachweisbar Der ctDNA-ESR1-Spiegel war nach 4-wöchiger Therapie rückläufig47,49.

Die ermutigende Aktivität von Giredestrant in Phase-I-Studien hat zu mehreren Phase-II/III-Studien im metastasierten und frühen Stadium geführt. acelERA (NCT04576455) war eine randomisierte Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Giredestrant im Vergleich zur ET nach Wahl des Arztes bei postmenopausalen und prämenopausalen Frauen unter Ovarialfunktionsunterdrückung (OFS) mit ER-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem/MBC, die 1 erhalten haben –2 vorherige systemische Therapielinien, davon mindestens eine ET (Tabelle 3). Eine Zwischenanalyse bei 303 Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 7,89 Monaten zeigte keine signifikanten Verbesserungen des PFS in der Gesamtpopulation, obwohl es einen nicht signifikanten Trend zum Nutzen in der ESR1-Mutanten-Untergruppe gab (mittleres PFS 5,3 vs. 3,5 Monate; HR). 0,60 [KI: 0,35–1,03], p = 0,06)50.

persevERA (NCT04546009) ist eine laufende doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Giredestrant und Palbociclib im Vergleich zu Letrozol und Palbociclib bei Patienten mit ER-positivem, HER2-negativem MBC in der Erstlinientherapie (Tabelle 4)51. Die randomisierte Phase-III-Studie evERA (NCT05306340), die die Wirksamkeit von Giredestrant und Everolimus im Vergleich zu Exemestan und Everolimus bewertet, läuft ebenfalls (Tabelle 4)52. In einer randomisierten Dachstudie (NCT04802759) wird die Wirksamkeit von Giredestrant in Kombination mit CDK-4/6-Inhibitoren, Ipatasertib, Inavolisib, Everolimus und Samuraciclib unter anderem bewertet (Tabelle 4)53.

Im Frühstadium wurden in der Phase-II-Studie coopERA BC (NCT04436744) postmenopausale Frauen mit unbehandeltem ER-positivem Brustkrebs im Frühstadium (EBC) und einem Ki67-Ausgangswert von ≥ 5 % randomisiert, um über einen Zeitraum von 14 Tagen präoperativ Giredestrant im Vergleich zu Anastrozol zu erhalten -Opportunity-Phase, gefolgt von 16 Wochen fortgesetzter ET zusätzlich zu Palbociclib (Tabelle 3). Der primäre Endpunkt der Ki67-Änderung vom Ausgangswert bis Woche 2 war unter Giredestrant höher (durchschnittliche Reduzierung von Ki67 um 80 %) im Vergleich zu Anastrozol (durchschnittliche Reduzierung von 67 %)54. Abschließende Analysen bei 221 Patienten zeigten, dass die Ki67-Unterdrückung bei der Operation im Giredestrant-Arm höher blieb (81 % gegenüber 74 %). Die ORR war in beiden Armen ähnlich (50 % Giredestrant versus 49 % Anastrozol)55. In der randomisierten Phase-III-lidERA-Studie (NCT04961996) wird das adjuvante Giredestrant im Vergleich zur ET nach Wahl des Arztes über einen Zeitraum von mindestens 5 Jahren bei Patienten mit ER-positivem EBC mit mittlerem und hohem Risiko bewertet. Der primäre Endpunkt ist das invasive krankheitsfreie Überleben (IDFS) mit einer Zielrekrutierung von 4100 Patienten (Tabelle 4)56.

Amcenestrant ist ein weiterer oraler SERD, der in mehreren klinischen Studien untersucht wurde. Nachdem jedoch in einer kürzlich durchgeführten Phase-III-Studie, in der Amcenestrant plus Palbociclib mit Letrozol plus Palbociclib verglichen wurde, ein Vorteil für den Letrozol plus Palbociclib-Arm nachgewiesen wurde, beschloss Sanofi, die klinische Entwicklung von Amcenestrant und andere laufende Studien zu beenden Studien wurden abgebrochen57,58.

Camizestrant ist ein orales SERD, das in PDX-Modellen eine Unterdrückung des Tumorwachstums zeigte, einschließlich solcher mit ESR1-Mutationen59. Die Phase-I-SERENA-1-Studie (NCT03616587) untersuchte Camizestrant als Monotherapie und in Kombination mit Palbociclib bei postmenopausalen und prämenopausalen Frauen unter OFS mit fortgeschrittenem HR-positivem BC nach ≥1 ET und ≤2 Chemotherapien (Tabelle 1). In der Monotherapie-Dosissteigerungsphase kam es bei 3 Patienten bei Dosierungen von 25 bis 450 mg täglich zu dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs), darunter QTc-Verlängerung Grad 3, Erbrechen Grad 3 und einer Kombination aus Sehstörungen Grad 2, Kopfschmerzen und Gangstörungen, die alle mit Dosisreduktion verschwanden. Es wurden keine UE vom Grad 4 oder 5 gemeldet. Zu den häufigsten TREs gehörten unter anderem Sehstörungen, Bradykardie, Übelkeit und Müdigkeit. Die 75-mg-Dosis wurde anschließend als RP2D60 festgelegt. In einer stark vorbehandelten Population zeigte Camizestrant als Monotherapie klinische Aktivität mit einer ORR von 10 % und einer CBR von 35,3 % über alle Dosisstufen und einer CBR von 53,3 % und einem PFS von 11,1 Monaten bei Patienten mit der 75-mg-Dosis (Tabelle 2). Bei der Untersuchung in Kombination mit Palbociclib war das Toxizitätsprofil insgesamt ähnlich wie bei einer Camizestrant-Monotherapie mit zwei DLTs (QTc-Verlängerung Grad 3 und Sehstörungen Grad 2), die beide mit einer Dosisunterbrechung und -reduktion verschwanden61. Aktualisierte Analysen der Dosiserweiterungskohorte von Camizestrant 75 mg täglich und Palbociclib bei 48 Patienten ergaben eine ORR von 6,3 % und eine CBR von 50 %62. In der Studie wird das Medikament auch in Kombination mit Abemaciclib, Everolimus und Capivasertib63 untersucht.

Mehrere zusätzliche Studien mit Camizestrant bei MBC laufen oder sind geplant (Tabelle 4). SERENA-2 (NCT04214288) ist eine randomisierte Phase-II-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von drei Dosierungen von Camizestrant im Vergleich zu Fulvestrant in einer Population verglichen wird, bei der es nach mindestens 1 ET64 zu einer Progression gekommen ist. Derzeit laufen zwei randomisierte Phase-III-Studien zur Erstlinientherapie mit Metastasen. SERENA-4 (NCT04711252) vergleicht Camizestrant in Kombination mit Palbociclib mit AI und Palbociclib65. In SERENA-6 (NCT04964934) werden Patienten aufgenommen, die mindestens 6 Monate lang die Erstlinien-AI und den CDK-4/6-Inhibitor (Palbociclib oder Abemaciclib) ohne Progression erhalten haben und regelmäßig mittels ctDNA-Analyse auf das Vorhandensein von ESR1-Mutationen überwacht werden. Diejenigen mit nachweisbaren ESR1-Mutationen ohne Krankheitsprogression werden randomisiert, um entweder AI und CDK 4/6-Inhibitor fortzusetzen oder ET auf Camizestrant umzustellen und den gleichen CDK 4/6-Inhibitor weiterzuführen66.

In der Window-of-Opportunity-Studie SERENA-3 (NCT04588298) werden postmenopausale Frauen mit neu diagnostiziertem ER-positivem EBC randomisiert und erhalten 5–7 Tage vor der Operation 75 mg oder 150 mg orales Camizestrant (Tabelle 5). Die Studie wird die Wirkung des Medikaments auf die ER-Expression in Tumorproben vor und während der Behandlung bewerten67.

Imlunestrant ist ein orales SERD, das im präklinischen Umfeld eine vielversprechende Wirksamkeit mit einer starken Hemmung von ESR1-Wildtyp- und mutierten Xenotransplantat-Tumoren gezeigt hat. Bei Kombination mit Abemaciclib, Everolimus und Alpelisib wurden synergistische Effekte beobachtet68. In der Phase-I/II-EMBER-1-Studie (NCT04188548) wird das Medikament als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Alpelisib, Abemaciclib, Everolimus, Trastuzumab oder Abemaciclib und Trastuzumab bei postmenopausalen und prämenopausalen Frauen unter OFS mit fortgeschrittenem ER-positivem BC untersucht Endometriumkarzinom (Tabelle 5)69. Daten aus der Dosissteigerungs- und Dosiserweiterungskohorte von 114 Patienten unter Imlunestrant-Monotherapie zeigten ein günstiges Sicherheitsprofil und förderten die Antitumoraktivität (Tabelle 1). Es wurden keine DLTs beobachtet. Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren vom Grad 1 und umfassten Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit und Arthralgie. Bei 7 Patienten traten TRAE vom Grad ≥3 auf. In Bezug auf die Wirksamkeit betrug die ORR 8 % und die CBR 42 % (Tabelle 2). Bei 73 % der 44 Patienten mit ESR1-Mutationen zu Studienbeginn wurde eine vollständige Clearance oder ein Rückgang der ESR1-ctDNA-Spiegel beobachtet. Während das mittlere PFS für die Gesamtpopulation 4,3 Monate betrug, betrug es bei Patienten unter Zweitlinien-Imlunestrant 6,5 Monate70. EMBER-3 (NCT04975308) ist eine randomisierte Phase-III-Studie zur Imlunestrant-Monotherapie, ET nach Wahl des Prüfarztes oder Imlunestrant plus Abemaciclib bei Patienten mit ER-positivem MBC, die zuvor mit ET behandelt wurden (Tabelle 4)71.

Im Frühstadium untersucht EMBER-2 (NCT04647487) die biologischen Wirkungen von präoperativem Imlunestrant durch die Bewertung von Veränderungen in der ER-Expression (Tabelle 5)72. Eine Phase-III-Studie, EMBER-4, ist geplant, um den Nutzen von adjuvantem Imlunestrant gegenüber standardmäßiger adjuvanter ET bei Patienten mit ER-positivem EBC, mit vorheriger adjuvanter ET über 2–5 Jahre und einem erhöhten Rezidivrisiko zu bewerten (Tabelle 4). )70.

Andere Wirkstoffe, die einer Phase-I- oder Phase-I-II-Bewertung mit Sicherheitsdaten (Tabelle 1) und vorläufigen Wirksamkeitsdaten (Tabelle 2) unterzogen wurden, sind hier zusammengefasst. Einige davon umfassen Wirkstoffe, die in laufenden randomisierten Studien (Tabelle 4) und weiter evaluiert werden nicht randomisierte (Tabelle 5) klinische Studien.

Rintodestrant ist ein neuartiges oral bioverfügbares SERD, das in Tiermodellen mit Tamoxifen-Resistenz und ESR1-Mutationen eine starke Tumorhemmung gezeigt hat73. In einer Phase-I-Studie (NCT03455270) wurde Rintodestrant bei Frauen vor und nach der Menopause mit HR-positivem MBC nach Progression unter ET untersucht. In der Dosissteigerungsphase zeigte das Medikament bei der 18F-Fluoröstradiol-Positronenemissionstomographie (FES-PET) eine zielgerichtete Wirkung, ein tolerierbares Nebenwirkungsprofil und eine Antitumoraktivität bei stark vorbehandelten Patienten (Tabelle 1)74. Im Dosiserweiterungsteil betrug die ORR bei 67 Patienten mit einem Median von 2 vorherigen Therapielinien 5 % und CBR 30 % (Tabelle 2). Die Aktivität wurde unabhängig vom ESR1- oder PIK3CA-Mutationsstatus beobachtet. Zu den häufigsten TREs gehörten Hitzewallungen, Müdigkeit, Übelkeit, Durchfall und Erbrechen, die meisten davon vom Grad 1–2. Zu den schwerwiegenden TRAEs zählte ein Patient mit einer Hirnblutung Grad 5 und ein weiterer mit Schmerzen im Oberbauch Grad 2. Zwei Patienten brachen die Behandlung aufgrund von TRAE ab. Es wurden keine DLTs beobachtet75. Teil 3 dieser Studie untersucht Rintodestrant 800 mg täglich mit Palbociclib in einer Population mit vorheriger ET, aber keiner vorherigen CDK-4/6-Inhibitor-Therapie. Vorläufige Daten von 40 Patienten ergaben eine ORR von 5 % und eine CBR von 60 %. Die Kombination wurde gut vertragen, wobei die häufigsten Nebenwirkungen mit den bekannten Sicherheitsprofilen von Palbociclib und Rintodestrant in Zusammenhang standen76.

ZN-c5 ist ein neuartiges, niedermolekulares SERD mit hoher oraler Bioverfügbarkeit. In präklinischen Studien führte das Medikament zu einer Hemmung des Tumorwachstums, die in Kombination mit CDK-4/6-Inhibitoren oder PI3K-Inhibitoren verstärkt wurde. ZN-c5 zeigte im Vergleich zu Fulvestrant77 auch eine erhöhte Wirksamkeit in ESR1-PDX-Modellen. 565TiP ist eine Phase-I/II-Studie (NCT03560531), die ZN-c5 als Monotherapie und in Kombination mit Palbociclib bei postmenopausalen und prämenopausalen Frauen unter OFS mit fortgeschrittenem ER-positivem BC und einem vorherigen Ansprechen auf ET für mindestens 6 Monate untersucht. Ergebnisse von 45 auswertbaren Probanden in den Kohorten zur Dosissteigerung und -expansion mit dem Einzelwirkstoff ZN-c5 zeigten keine DLTs, wobei die häufigsten TRAE Hitzewallungen, Übelkeit und Müdigkeit waren; Zu den TEAEs vom Grad 3 gehörten Bauchschmerzen, Bluthochdruck, Hyponatriämie, Schmerzen in den Extremitäten und ein GGT-Anstieg (Tabelle 1). Bezüglich der Wirksamkeit in dieser Population betrug die ORR 5 % und die CBR 38 % (Tabelle 2). Phase-II-Tests der Zn-c5-Monotherapie und Phase-I-Tests der Kombination mit Palbociclib sind im Gange (Tabelle 5)78. Die Rekrutierung für 564TiP, eine Phase-1b-Studie (NCT04514159) zu ZN-c5 in Kombination mit Abemaciclib bei Patienten ohne vorherige CDK-4/6-Inhibitoren, ist ebenfalls im Gange (Tabelle 5)79.

D-0502 ist ein weiterer oral bioverfügbarer SERD mit Antitumoraktivität in PDX-Modellen, einschließlich solchen mit ESR1-Mutationen80. In einer Phase-I-Studie (NCT03471663) wird D-0502 als Monotherapie und in Kombination mit Palbociclib untersucht, um RP2D bei postmenopausalen und prämenopausalen Frauen mit OFS und HR-positivem MBC zu identifizieren. Im Dosissteigerungsabschnitt wurden keine DLTs und ein günstiges Sicherheitsprofil beobachtet. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Müdigkeit, erhöhte Alaninaminotransferase und Neutropenie (Tabelle 1). Vorläufige Wirksamkeitsergebnisse zeigten eine ORR von 5 % und eine CBR von 36 % bei 22 Patienten unter Monotherapie (Tabelle 2). Bei 13 Patienten unter D-0502 plus Palbociclib betrugen ORR und CBR 15 % bzw. 77 %. Zukünftige Wirksamkeitsergebnisse aus der Dosiserweiterungskohorte werden aufschlussreich sein81.

Borestrant ist ein mit Boronsäure modifiziertes Fulvestrant mit oraler Bioverfügbarkeit. Es hat die Herunterregulierung von ER in endokrinresistenten Brustkrebszellen und eine überlegene Tumorhemmung im Vergleich zu Fulvestrant in PDX-Modellen gezeigt82. ENZENO (NCT04669587) ist eine laufende, erstmals am Menschen durchgeführte Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von ZB-716 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Palbociclib bei Patienten mit ER-positivem MBC (Tabelle 5)83.

PROTACs sind bifunktionale Hybride, die gleichzeitig an ein spezifisches Zielprotein wie ER und eine E3-Ubiquitin-Ligase binden, was zur Ubiquitinierung und zum Abbau des Zielproteins ER durch das Ubiquitin-Proteasom-System führt84. Da ihr Wirkmechanismus katalytisch ist, sind sie in der Lage, den Proteinabbau bereits bei geringer Exposition zu fördern. Die PROTAC-Technologie wurde an ER angepasst, wobei mehrere PROTACs in der Entwicklung sind, das am weitesten fortgeschrittene davon ist ARV-47185. In PDX-Modellen mit und ohne ESR1-Mutationen führte die orale tägliche Verabreichung von ARV-471 zu einer Tumorregression86. In eine erste Phase-I-Studie am Menschen mit ARV-471 wurden postmenopausale Patienten mit ER-positivem MBC aufgenommen, die auf ≥2 ET-Linien und ≥1 CDK 4/6-Inhibitor fortgeschritten waren; Das Medikament wurde ohne DLTs gut vertragen und die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Müdigkeit und Erbrechen (Tabelle 1). Die Patienten wurden stark mit im Mittel 4 Vortherapien vorbehandelt; alle hatten zuvor einen CDK-4/6-Inhibitor erhalten und 80 % hatten zuvor Fulvestrant erhalten. Von 47 auswertbaren Patienten betrug die CBR 40 % (Tabelle 2)87. Der Phase-II-Dosiseskalationsteil dieser Studie ist noch im Gange. Derzeit läuft auch eine klinische Phase-I/II-Studie (NCT04072952) zur Kombination von ARV-471 und Palbociclib bei dieser Patientenpopulation (Tabelle 5)88.

Der Östrogenrezeptor umfasst zwei unterschiedliche Transkriptionsaktivierungsdomänen: AF1, das unter anderem durch Signalwege wie mTOR, PI3K und MAPK aktiviert wird, und AF2, das durch den Östrogenliganden selbst aktiviert wird. Die Aktivierung von AF1 und AF2 führt beide zur Gentranskription und Zellproliferation. CERANs blockieren sowohl die AF1- als auch die AF2-Transkriptionsaktivierungsdomäne von ER. CERANs hemmen AF2 direkt und rekrutieren Kernrezeptor-Corepressoren (N-CoR), um AF1 zu inaktivieren. Dies unterscheidet sich von SERMs, die AF2 hemmen, aber die Agonistensignalisierung über AF1 über andere Signalwege ermöglichen89.

OP-1250 ist ein oral bioverfügbares CERAN, das auch als SERD-induzierender ER-Abbau wirkt. In präklinischen Studien zeigte OP-1250 eine Blockade sowohl des Wildtyp- als auch des mutierten ER, eine Hemmung der Östrogen-stimulierten Proliferation in Brustzellen sowie einen Rezeptorabbau. In Xenotransplantatmodellen führte OP-1250 zu einer Schrumpfung von Brusttumoren, die sowohl Wildtyp- als auch mutiertes ER90 exprimierten. Präklinische Studien haben auch Aktivität bei mutierten ESR1-Tumoren im Gehirn gezeigt91. In einer ersten Phase-I/II-Studie am Menschen (NCT04505826) wird die Sicherheit und Verträglichkeit von OP-1250 bei postmenopausalen und prämenopausalen Frauen mit OFS untersucht, die einen HR-positiven MBC mit Progression bei vorheriger ET haben. Es wurden keine DLTs beobachtet und die meisten TEAEs waren Grad 1–2, wobei Übelkeit, Müdigkeit und Verstopfung am häufigsten auftraten (Tabelle 1). Die Dosiserweiterung der Phase 1b und die Wirksamkeitsbewertung der Phase 2 sind im Gange. Vorläufige Daten von 40 Probanden mit einem Median von 3 vorherigen Therapielinien zeigten eine Antitumoraktivität (ORR 9 %, CBR 21 %) und eine Arzneimittelverträglichkeit. In der Kohorte innerhalb des erwarteten RP2D-Bereichs betrug die ORR 18 % (2/11) und die CBR 38 % (3/8) (Tabelle 2)92.

SERCAs inaktivieren ER, indem sie einen einzigartigen Cysteinrest aktivieren, der in anderen Hormonrezeptoren nicht vorhanden ist93. HRB-6545 ist ein erstklassiger SERCA, der kovalent an einen Cysteinrest an Position 530 von Wildtyp- und mutierten ER-Proteinen bindet. In In-vitro-Studien wurde festgestellt, dass das neuartige Medikament sowohl Wildtyp- als auch mutiertes ER antagonisiert. In Xenotransplantatmodellen zeigte das kleine Molekül im Vergleich zu Fulvestrant94 eine überlegene Antitumoraktivität. In der Phase-I/II-Studie (NCT03250676) mit dem Einzelwirkstoff H3B-6545 vertrugen prä- und postmenopausale Frauen mit zuvor behandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HR-positivem BC das Medikament gut und es wurden keine DLTs beobachtet (Tabelle 1). Bemerkenswert ist, dass bei 35 % der Patienten eine asymptomatische Sinusbradykardie Grad 1 und bei 5 % eine symptomatische Bradykardie Grad 2 auftrat, ohne dass ein Eingriff erforderlich war. Weitere häufige Nebenwirkungen waren Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, eine Abnahme der glomerulären Filtratrate (GFR), eine Abnahme des Hämoglobins und eine Abnahme der Lymphozyten. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 21 % der Patienten gemeldet und führten bei 13 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung. In der auswertbaren Population von 94 Patienten, die im Mittel 3 vorherige Therapielinien hatten und von denen die meisten zuvor mit CDK 4/6-Inhibitoren behandelt wurden, zeigten vorläufige Analysen eine ORR von 16,4 %, CBR von 39,7 % und ein mittleres PFS von 3,8 Monaten (Tabelle 2). Die Reaktion wurde bei Patienten mit viszeralen Metastasen, stark vorbehandelter Erkrankung und ESR1-Mutationen beobachtet95,96,97. H3B-6545 wird auch in Kombination mit Palbociclib bei Patienten mit HR-positivem MBC mit 2 oder mehr vorherigen Therapien untersucht (NCT04288089, Tabelle 5)98.

Eine neue Generation von Antiöstrogentherapien, darunter andere SERMs als Tamoxifen und neuartige oral verabreichte SERDs, sowie neuartige Wirkstoffe wie CERANs, SERCAs und PROTACs, die auf ER abzielen, werden aktiv entwickelt, vor allem angetrieben durch das Bestreben, Wirkstoffe zu entwickeln, die Mechanismen von Östrogen umgehen primärer und sekundärer Widerstand gegen ET. Die bisherigen Ergebnisse waren gemischt, mit statistisch signifikanten, aber klinisch bescheidenen Vorteilen, die mit dem oralen SERD-Elacestrant bei Anwendung bei ET-resistenten Erkrankungen beobachtet wurden, insbesondere wenn sie mit ESR1-Mutationen in Zusammenhang stehen, und eindeutigen Misserfolgen mit dem oralen SERD-Elacestrant, wenn es als Erstlinien- oder Erstlinientherapie eingesetzt wurde Zweitlinien-ET. Vorläufige Ergebnisse mit anderen oralen SERDs wie Giredestrant deuten ebenfalls auf einige potenzielle Vorteile bei Patienten mit Tumoren hin, die ESR1-Mutationen aufweisen. Bisher werden mindestens drei orale SERDs, darunter Giredestrant, Imlunestrant und Camizestrant, in Phase-III-Studien bei metastasiertem und/oder frühem Brustkrebs untersucht. Andere neuartige Wirkstoffe, darunter CERANs, SERCAs und PROTACs, befinden sich in den frühen Phasen der klinischen Entwicklung, wobei einige voraussichtlich in Phase-III-Studien weiter evaluiert werden. Obwohl Wirksamkeitsdaten aus Phase-III-Studien als Leitfaden für ihre Einbindung in die klinische Praxis dienen werden, werden die optimale Reihenfolge und Kombination dieser Medikamente mit anderen Wirkstoffen zusätzliche Möglichkeiten für die Medikamentenentwicklung bieten. Zu den Schlüsselfaktoren, die ihre Auswirkungen auf die Praxis beeinflussen, gehören die Arzneimittelverträglichkeit, die Wirksamkeit in Kombination mit oder nach gezielten Therapien wie CDK 4/6-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren und PI3K-Inhibitoren, die Aktivität bei Patienten mit ESR1-Mutationen und die unterschiedliche Fähigkeit, das Blut zu passieren. Gehirnschranke. Diese Überlegungen werden sich darauf auswirken, ob diese neuartigen Therapien die bestehenden ET-Optionen, einschließlich Tamoxifen, Aromatasehemmer und Fulvestrant, übertreffen.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

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Medizinische Abteilung, Abteilung für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Icahn School of Medicine am Mount Sinai, Tisch Cancer Institute, New York, NY, USA

Rima Patel, Paula Klein, Amy Tiersten und Joseph A. Sparano

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RP hat die erste Arbeit geschrieben. PK, AT und JAS haben die Abschlussarbeit überprüft und maßgeblich dazu beigetragen.

Korrespondenz mit Rima Patel.

Der Autor Joseph Sparano ist Mitherausgeber von npj Breast Cancer. JAS meldet eine Beratungsfunktion für Genentech/Roche, Novartis, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Celldex, Pfizer, Prescient Therapeutics, Juno Therapeutics, Merrimack, Adgero Biopharmaceuticals, Cardinal Health, GlaxoSmithKline, CStone Pharmaceuticals, Epic Sciences, Daiichi Sankyo, BMSi . AT meldet eine Beratungsfunktion für Puma Biotechnology, Immunomedics, AstraZeneca, Novartis, Eisai und Roche/Genentech. Die übrigen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Patel, R., Klein, P., Tiersten, A. et al. Eine neue Generation endokriner Therapien bei Brustkrebs: eine klinische Perspektive. npj Brustkrebs 9, 20 (2023). https://doi.org/10.1038/s41523-023-00523-4

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Eingegangen: 28. September 2022

Angenommen: 10. März 2023

Veröffentlicht: 05. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41523-023-00523-4

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Eine neue Generation endokriner Therapien bei Brustkrebs: eine klinische Perspektive