Agendias ImPrint prognostiziert das Ansprechen der Immuntherapie in Brustkrebs-Untergruppen

CHICAGO – Ein Immunklassifikator, der 53 Gene umfasst, kann Ärzten dabei helfen, die Therapie von Patienten mit dreifach negativem und Hormonrezeptor (HR)-positivem HER2-negativem Brustkrebs zu steuern, indem er die Vorteile der Immuntherapie mit den Risiken abwägt.

In einem Vortrag auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology am Samstag berichtete Denise Wolf, Forscherin an der University of California, San Francisco, über die Analyse von Immunmarkern in fünf immunonkologischen Therapiearmen der I-SPY2-Studie. In der Studie sagte ein von Wolf und Kollegen entwickelter Klassifikator namens ImPrint das Ansprechen voraus und zeigte das Potenzial, Ärzten dabei zu helfen, die Vorteile und Risiken schwerwiegender immunbedingter unerwünschter Ereignisse abzuwägen und zu entscheiden, ob sie der Immuntherapie Vorrang vor anderen Behandlungen für Patienten einräumen sollten.

Die neoadjuvante Immuntherapie mit Chemotherapie ist die Standardbehandlung bei dreifach negativem Brustkrebs im Frühstadium, aber nicht alle Patientinnen sprechen auf immunonkologische Medikamente an, und diese Wirkstoffe bergen das Risiko toxischer Wirkungen, von denen einige dauerhafte Schäden verursachen können. Zu diesen immunbedingten Toxizitäten gehören Schilddrüsentoxizität, Nebenniereninsuffizienz, Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis und Entzündungen der Hypophyse. Für HR-positiven Brustkrebs gibt es derzeit keine zugelassene Immuntherapie.

In früheren Studien wurden Biomarker wie PD-L1-Expression, tumorinfiltrierende Lymphozyten, Tumormutationslast und verschiedene Genexpressionssignaturen mit einem pathologischen vollständigen Ansprechen auf Standardbehandlungen in Verbindung gebracht. Es gibt jedoch keine Studien, die zwischen den Biomarkern, die das Ansprechen auf eine reine Chemotherapie vorhersagen, und denen, die mit dem Ansprechen auf eine Chemotherapie plus Immuntherapie verbunden sind, unterschieden haben. In dieser neuen I-SPY2-Analyse identifizierten Forscher Biomarker für das Ansprechen bei zusätzlicher Immuntherapie zur Chemotherapie, die, wenn sie durch korrelative Studien bestätigt werden, diesen Bedarf decken könnten.

Im Jahr 2022 veröffentlichten Wolf und Kollegen in Cancer Cell eine Studie, in der die Entwicklung zusätzlicher Brustkrebs-Subtypen anhand biologischer Merkmale beschrieben wurde, die über den HR- und HER2-Status hinausgehen und die das Ansprechen auf Medikamente besser vorhersagen könnten. Sie fanden heraus, dass die Kombinationen von Biomarkern, die am besten abschnitten, Immun-, DNA-Reparatur- und HER2-Luminal-Phänotypen umfassten. Diese Arbeit bildete die Grundlage für die aktuellen Bemühungen der Forscher, ImPrint innerhalb von I-SPY2 zu evaluieren.

In I-SPY2, einer 2010 gestarteten adaptiven Plattformstudie, wollen Forscher schnell potenzielle Therapeutika ergänzend zur Chemotherapie für Phase-III-Studien im neoadjuvanten Setting bei Patientinnen mit Hochrisiko-Brustkrebs im Stadium II oder III evaluieren und auswählen. Der primäre Endpunkt von Interesse ist das pathologische vollständige Ansprechen, definiert als kein verbleibender invasiver Krebs in der Brust oder den Lymphknoten.

Patienten, die in I-SPY2 aufgenommen werden, werden nach HR- und HER2-Status geschichtet und mit dem 70-Gen-Expressions-MammaPrint-Test von Agendia getestet, um festzustellen, ob bei ihnen ein hohes oder extrem hohes Risiko für ein erneutes Auftreten besteht. Therapiekombinationen, die eine prädiktive Erfolgswahrscheinlichkeit von mehr als 85 Prozent in einer nachfolgenden Phase-III-Studie bei der am besten reagierenden Patientenuntergruppe haben, „schließen“ die Studie ab. Insgesamt hat I-SPY2 22 Therapien an mehr als 2.500 Patienten getestet.

In den fünf Armen von I-SPY2, die in die aktuelle Analyse einbezogen wurden, testeten die Forscher Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Therapien in Kombination mit Chemotherapie sowie einen Anti-PD-L1-Wirkstoff mit einem PARP-Inhibitor; ein Anti-PD-1-Mittel mit einem TLR9-Inhibitor; und ein Anti-PD-1-Wirkstoff mit einem LAG3-Inhibitor bei dreifach negativen und HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebspatientinnen. Wolfs Gruppe bewertete 32 kontinuierlich qualifizierende Genexpressions-Biomarker, darunter sieben Immun-Checkpoint-Zielgene, 14 Immunzell-Subpopulationssignaturen, drei T-Zell-/B-Zell-Prognosesignaturen, fünf Tumorimmunsignalsignaturen und TGF-β, einen Östrogen-/Progesteronrezeptor Signatur und eine Proliferationssignatur.

Die Biomarker wurden aus Vorbehandlungsbiopsien von 342 Patienten abgeleitet, die an diesen Behandlungsarmen teilnahmen, und die Forscher suchten nach Zusammenhängen mit einem pathologischen Komplettansprechen. Laut Wolf zeigte die Analyse deutliche Unterschiede zwischen Studienarmen und Subtypen, wobei in der HR-positiven Gruppe mehr prädiktive Signale auftraten als in der dreifach negativen Gruppe.

„Interessanterweise sind alle prädiktiven Signale in der dreifach negativen Gruppe positiv, was bedeutet, dass hohe [Biomarker]-Werte mit einer [pathologischen Komplettreaktion] einhergehen, wohingegen wir in der ER-positiven Gruppe einige negative Signale wie Mastzellen und … sehen „ESR1, wo hohe Werte mit Resistenz einhergehen“, sagte Wolf. Die Immunsignaturen des Tumors, bei denen Chemokine und Zytokine im Vordergrund stehen, waren am konsistentesten mit einer pathologischen vollständigen Reaktion in allen immunonkologischen Armen und im gesamten Rezeptorstatus verbunden.

Mithilfe eines Multiplex-Immunfluoreszenz-Assays verwendeten die Forscher räumliche Metriken, um Zelltypen im Tumor zu lokalisieren und ihre räumlichen Beziehungen zu charakterisieren. Wolf sagte, der Test habe gezeigt, dass Tumorimmunsignaturen, die die Reaktion über Subtypen und Arme hinweg am besten vorhersagen, in hohem Maße mit komplexeren Messungen der räumlichen Nähe der Immunfluoreszenz korrelierten, was insbesondere eine hohe räumliche Kolokalisierung von PD-1-positiven Immunzellen und PD-L1-positiven Tumorzellen aufzeige in der dreifach negativen Gruppe.

Wolf und Kollegen nutzten die Daten, um eine Immunprädiktorsignatur in Forschungsqualität zu entwickeln, die sie mit anderen Biomarkern kombinierten, um reaktionsprädiktive Subtypen für Brustkrebs zu identifizieren, die, wenn sie als Leitfaden für Behandlungsstrategien verwendet würden, zu höheren Reaktionsniveaus und besseren Ergebnissen führen würden. Anschließend arbeiteten sie mit Agendia zusammen, um diese Signatur in ImPrint weiterzuentwickeln, einem Immunonkologie-Reaktionsprädiktor für klinische Zwecke, der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration eine Ausnahmegenehmigung für Prüfgeräte (Investigational Device Exemption, IDE) erhalten hat, was seine Verwendung in Studien am Menschen ermöglicht.

Bei 200 Patienten mit HR-positiver Erkrankung in den fünf Behandlungsarmen von I-SPY2 stellten die Forscher fest, dass 29 Prozent ImPrint-positiv waren. Die Rate der pathologischen Komplettremission lag bei diesen Patienten bei 76 Prozent, verglichen mit 16 Prozent bei ImPrint-negativen Patienten. Von 142 Patienten mit dreifach negativer Erkrankung waren 51 Prozent ImPrint-positiv und ihre pathologische Komplettansprechrate betrug 75 Prozent, gegenüber 37 Prozent in der ImPrint-negativen Gruppe.

Die höchste pathologische Komplettansprechrate, 93 Prozent, wurde bei ImPrint-positiven HR-positiven Patienten erzielt, die mit einem Anti-PD-L1-Wirkstoff und einem PARP-Inhibitor behandelt wurden. In der dreifach negativen Untergruppe wurde die höchste pathologische vollständige Ansprechrate bei ImPrint-positiven Patienten, 86 Prozent, nur bei einem Anti-PD-1-Wirkstoff beobachtet. Insgesamt waren bei der Kombination von HR-positiven und dreifach negativen Patienten bei allen Therapiekombinationen 38 Prozent ImPrint-positiv und ihre pathologische Komplettansprechrate lag bei 75 Prozent.

Wolf kam zu dem Schluss, dass Tumorimmunsignaturen, die von Chemokinen und Zytokinen dominiert werden, die Reaktion auf immunonkologische Wirkstoffe sowohl bei dreifach negativen als auch bei HR-positiven HER2-negativen Patienten vorhersagen können, was auf die Co-Lokalisierung von PD-L1-positiven Tumorzellen und PD-1-positiven Tumorzellen zurückzuführen ist. positive Immunzellen. Diese Studie zeige, fügte sie hinzu, dass der ImPrint-Klassifikator das Ansprechen auf eine Vielzahl immunonkologischer Therapien vorherzusagen scheint und eine bisher nicht charakterisierte Untergruppe von HR-positiven, HER2-negativen Patienten identifiziert, die mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit auf eine Immuntherapie ansprechen. „ImPrint kann die Priorisierung der [immunonkologischen Therapie] im Vergleich zu anderen Behandlungen beeinflussen, um den wahrscheinlichen Nutzen gegenüber dem Risiko schwerwiegender immunbedingter unerwünschter Ereignisse bestmöglich abzuwägen“, sagte Wolf.

Elizabeth Mittendorf, Onkologin des Dana-Farber Cancer Institute, kommentierte die Analyse wie folgt: „Wir brauchen eindeutig einen Biomarker, um Patienten zu identifizieren, die von der Ergänzung der Chemotherapie mit [immunonkologischer Therapie] profitieren werden, und ich.“ Ich werde Ihnen sagen, es wird kein PD-L1-Ausdruck sein.

Mittendorf spekuliert darüber, ob ImPrint „bereit für die Hauptsendezeit“ ist: „Ich würde vorschlagen, dass, wenn die Hauptsendezeit bedeutet, dass es für die Identifizierung von Patienten für Studien oder die Stratifizierung in einer Studie bereit ist, dann ja.“ Und da ImPrint nun eine IDE von der FDA erhalten hat, wird diese zur Randomisierung von Patienten in der nächsten Iteration von I-SPY2 verwendet. „Aber wenn die Hauptsendezeit die klinische Versorgung ist, dann lautet die Antwort: ‚Noch nicht‘.“

Mittendorf meinte, dass Wolf und ihre Mitarbeiter ImPrint verfeinern müssten, um das Ansprechen auf eine Immuntherapie zusätzlich zur Chemotherapie besser vom Ansprechen auf eine Chemotherapie allein unterscheiden zu können. „Ich würde die Autoren auch bitten, bei Gelegenheit eine Signatur zu entwickeln, die die Toxizität vorhersagt“, sagte sie.