Forscher identifizieren 10 Pestizide, die für die an Parkinson beteiligten Neuronen giftig sind

Forscher von UCLA Health und Harvard haben 10 Pestizide identifiziert, die Neuronen, die an der Entstehung der Parkinson-Krankheit beteiligt sind, erheblich schädigten, was neue Hinweise auf die Rolle von Umweltgiften bei der Krankheit liefert.

Während Umweltfaktoren wie die Exposition gegenüber Pestiziden seit langem mit Parkinson in Verbindung gebracht werden, ist es schwieriger festzustellen, welche Pestizide das Risiko für die neurodegenerative Erkrankung erhöhen könnten. Allein in Kalifornien, dem größten landwirtschaftlichen Produzenten und Exporteur des Landes, sind fast 14.000 Pestizidprodukte mit über 1.000 Wirkstoffen zur Verwendung registriert.

Durch eine neuartige Kombination aus Epidemiologie und Toxizitätsscreening, die sich die umfangreiche kalifornische Pestiziddatenbank zunutze machte, konnten Forscher der UCLA und der Harvard University zehn Pestizide identifizieren, die für dopaminerge Neuronen direkt toxisch waren. Die Neuronen spielen eine Schlüsselrolle bei der willkürlichen Bewegung, und das Absterben dieser Neuronen ist ein Kennzeichen der Parkinson-Krankheit.

Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass die gleichzeitige Exposition gegenüber Pestiziden, die typischerweise in Kombinationen im Baumwollanbau eingesetzt werden, giftiger war als jedes einzelne Pestizid in dieser Gruppe.

Für diese Studie, die am 16. Mai in Nature Communications veröffentlicht wurde, untersuchten Forscher der UCLA die jahrzehntelange Expositionsgeschichte von 288 Pestiziden bei Parkinson-Patienten im Central Valley, die an früheren Studien teilgenommen hatten. Die Forscher konnten die Langzeitexposition für jede Person bestimmen und dann mithilfe einer, wie sie es nannten, pestizidweiten Assoziationsanalyse jedes Pestizid einzeln auf einen Zusammenhang mit Parkinson testen. Bei diesem nicht gezielten Screening identifizierten die Forscher 53 Pestizide, die offenbar mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehen – von denen die meisten zuvor nicht auf einen möglichen Zusammenhang untersucht wurden und immer noch verwendet werden.

Diese Ergebnisse wurden zur Laboranalyse unter der Leitung von Dr. Richard Krolewski, Dozent für Neurologie in Harvard und Neurologe am Brigham and Women's Hospital, weitergegeben. Er testete die Toxizität der meisten dieser Pestizide in dopaminergen Neuronen, die von Parkinson-Patienten mithilfe sogenannter induzierter pluripotenter Stammzellen gewonnen wurden. Hierbei handelt es sich um eine Art „leerer Zelltyp“, der in Neuronen umprogrammiert werden kann, die den verlorenen Neuronen sehr ähnlich sind Parkinson-Krankheit.

Zu den 10 Pestiziden, die als direkt toxisch für diese Neuronen identifiziert wurden, gehörten: vier Insektizide (Dicofol, Endosulfan, Naled, Propargit), drei Herbizide (Diquat, Endothall, Trifluralin) und drei Fungizide (Kupfersulfat [basisch und Pentahydrat] und Folpet). Die meisten Pestizide werden in den Vereinigten Staaten noch heute eingesetzt.

Abgesehen von ihrer Toxizität in dopaminergen Neuronen gibt es wenig, was diese Pestizide vereint. Sie haben eine Reihe von Verwendungsarten, sind strukturell unterschiedlich und unterliegen keiner vorherigen Toxizitätsklassifizierung.

Laut der kalifornischen Pestiziddatenbank testeten Forscher auch die Toxizität mehrerer Pestizide, die üblicherweise etwa zur gleichen Zeit auf Baumwollfeldern ausgebracht werden. Kombinationen mit Trifluralin, einem der am häufigsten verwendeten Herbizide in Kalifornien, verursachten die größte Toxizität. Frühere Forschungen im Rahmen der Agricultural Health Study, einem großen Forschungsprojekt mit Pestizidanwendern,hatte auch Trifluralin mit Parkinson in Verbindung gebracht.

Kimberly Paul, PhD, Hauptautorin und Assistenzprofessorin für Neurologie an der UCLA, sagte, die Studie habe gezeigt, dass ihr Ansatz ein umfassendes Screening auf Pestizide ermöglichen könne, die mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang stehen, und die Stärke dieser Zusammenhänge besser verstehen könne.

„Wir waren in der Lage, einzelne Agenten mehr als jede andere Studie zuvor einzubeziehen, und dies geschah auf völlig agnostische Weise“, sagte Paul. „Wenn man diese Art des agnostischen Screenings mit einem Paradigma vom Feld bis zum Labor kombiniert, kann man Pestizide lokalisieren, die den Anschein erwecken, dass sie für die Krankheit von großer Bedeutung sind.“

Als nächstes planen die Forscher, epigenetische und metabolische Merkmale im Zusammenhang mit der Exposition mithilfe integrativer Omics zu untersuchen, um zu beschreiben, welche biologischen Signalwege bei Parkinson-Patienten, die einer Pestizidexposition ausgesetzt waren, gestört sind. Detailliertere mechanistische Studien der spezifischen neuronalen Prozesse, die durch Pestizide wie Trifluralin und Kupfer beeinflusst werden, werden auch in den Labors von Harvard/Brigham und Women's durchgeführt. Die Laborarbeit konzentriert sich auf bestimmte Wirkungen auf Dopamin-Neuronen und kortikale Neuronen, die für die Bewegungs- bzw. kognitiven Symptome bei Parkinson-Patienten wichtig sind. Die Grundlagenforschung wird auch auf Untersuchungen von Pestiziden an nicht-neuronalen Zellen im Gehirn – den Gliazellen – ausgeweitet, um besser zu verstehen, wie Pestizide die Funktion dieser kritischen Zellen beeinflussen.

Weitere Autoren sind Edinson Lucumi Moreno, Jack Blank, Kristina M. Holton, Tim Ahfeldt, Melissa Furlong, Yu Yu, Myles Cockburn, Laura K. Thompson, Alexander Kreymerman, Elisabeth M. Ricci-Blair, Yu Jun Li und Heer B. Patel , Richard T. Lee, Jeff Bronstein, Lee L. Rubin, Vikram Khurana und Beate Ritz. Informationen zur Finanzierung und konkurrierende Interessensbekundungen finden Sie in der Studie.