Risikominderung durch Nitrosamine: Die entscheidende Rolle von Hilfsstoffen und Lieferantenqualifizierung

Die entscheidende Rolle von Hilfsstoffen und Lieferantenqualifizierung

beigetragen von DFE Pharma GmbH & Co. KG | 11.11.2022

Einführung

Die Bewertung von Nitrosaminen in Arzneimitteln ist für viele Formulierer in der Pharmaindustrie zu einer großen Herausforderung geworden. Im Jahr 2018 meldete die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) den Rückruf mehrerer Valsartan-haltiger Arzneimittel aufgrund einer Verunreinigung mit einer Nitrosaminverunreinigung. Nitrosamine sind potenziell genotoxische Stoffe und einige werden als wahrscheinliche oder mögliche Karzinogene für den Menschen eingestuft (Brambilla und Martelli, 2007). Die maximal akzeptablen Aufnahmegrenzen für sechs Arten von Nitrosaminen, die häufig in pharmazeutischen Präparaten vorkommen, liegen zwischen 26,5 und 96 ng/Tag (EMA, 2022a; US FDA, 2021).

Nitrosamin-Verunreinigungen entstehen typischerweise entweder bei der Herstellung von Arzneimittelsubstanzen oder entstehen in der Formulierung während der Haltbarkeitsdauer. Nitrosamine, die während der Arzneimittelherstellung entstehen, können typischerweise in nachfolgenden Schritten entfernt werden, oder es können zusätzliche Reinigungsschritte implementiert werden. Nitrosamine, die im Endarzneimittel entstehen, können jedoch nicht entfernt werden. Bei anfälligen APIs wie sekundären Aminen können Nitrosamine durch eine Reaktion mit einem Nitrosierungsmittel wie Nitrit unter geeigneten Bedingungen (z. B. erhöhte Temperaturen, saure Bedingungen, flüssige Phase) gebildet werden. Abbildung 1 beschreibt die N-Nitrosaminbildung für sekundäre Amine bei Kontakt mit Nitrit. Nitrit ist der wichtigste Vorläufer der ultimativen Nitrosierungsmittel Distickstofftrioxid (N2O3) und Nitrosylion (NO+). Nitrate stehen aufgrund der möglichen Umwandlung von Nitrat in Nitrit bei der Reduktion im Mittelpunkt der Aufmerksamkeit (Boetzel et al., 2022; Lin, 1990; Nanda et al., 2021). Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass Nitrite typischerweise nur in geringen Konzentrationen vorhanden sind, kann davon ausgegangen werden, dass die Bildung von Nitrosaminen bei empfindlichen Wirkstoffen proportional zur Menge an Nitrit ist, die insgesamt in der Darreichungsform vorhanden ist.

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