Erhöhte Plasmalipide um das Dreifache

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 8998 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Der Zusammenhang zwischen Plasmalipiden und Brustkrebs (BC) wurde ausführlich untersucht, obwohl die Ergebnisse immer noch widersprüchlich sind, insbesondere im Hinblick auf den Zusammenhang mit den Spiegeln von High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDLc). HDL vermittelt die Entfernung von Cholesterin und Oxysterol aus Zellen und begrenzt so die für Tumorwachstum, Entzündung und Metastasierung erforderlichen Sterole. Dies spiegelt sich möglicherweise nicht in der Messung von HDLc wider. Wir untersuchten kürzlich diagnostizierte, behandlungsnaive BC-Frauen (n = 163), klassifiziert nach molekularen Tumortypen und klinischen Stadien der Krankheit, im Vergleich zu Kontrollfrauen (CTR; n = 150) hinsichtlich Plasmalipiden und Lipoproteinen sowie HDL-Funktionalität und Zusammensetzung in Lipiden, Oxysterolen und Apo AI. HDL wurde durch Plasma-Ultrazentrifugation mit diskontinuierlichem Dichtegradienten isoliert. Lipide (Gesamtcholesterin, TC; Triglyceride, TG; und Phospholipide, PL) wurden durch enzymatische Tests, Apo AI durch Immunturbidimetrie und Oxysterole (27, 25 und 24-Hydroxycholesterin) durch Gaschromatographie gekoppelt mit Massenspektrometrie bestimmt. Die HDL-vermittelte Entfernung von Zellcholesterin wurde in Makrophagen bestimmt, die zuvor mit Cholesterin und 14C-Cholesterin überladen waren. Das Lipidprofil war nach Anpassung je Alter zwischen der CTR- und der BC-Gruppe ähnlich. In der BC-Gruppe wurden niedrigere Konzentrationen von TC (84 %), TG (93 %), PL (89 %) und 27-Hydroxycholesterin (61 %) im HDL beobachtet, obwohl die Fähigkeit des Lipoproteins zur Entfernung von Zellcholesterin ähnlich war HDL von CRT. Triple-negative (TN) BC-Fälle wiesen im Vergleich zu anderen molekularen Typen höhere Werte an TC, TG, ApoB und Nicht-HDLc auf. Bei fortgeschritteneren BC-Fällen (Stadien III und IV) wurde eine beeinträchtigte HDL-Funktionalität beobachtet, da der Cholesterinausfluss im Vergleich zu den Stadien I und II um etwa 28 % geringer war. Das veränderte Lipidprofil in TN-Fällen kann dazu beitragen, Lipide in die Tumorentwicklung bei einem Hystotyp mit einer aggressiveren klinischen Vorgeschichte zu lenken. Darüber hinaus verstärken die Ergebnisse die Dissoziation zwischen den Plasmaspiegeln von HDLc und der HDL-Funktionalität bei der Bestimmung der BC-Ergebnisse.

Weiblicher Brustkrebs (BC) ist mit 11,7 % aller Krebsfälle die weltweit am häufigsten diagnostizierte Krebsart und mit 6,9 % aller Krebstodesfälle die fünfthäufigste krebsbedingte Todesursache1. Brustkrebs gilt als heterogene Erkrankung und seine molekulare Klassifizierung wird häufig zur Bestimmung von Behandlungsoptionen und Prognosen verwendet. Diese Klassifizierung basiert auf der Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren (Luminal A; LA und Luminal B; LB), dem humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2) oder dem Fehlen dieser Rezeptoren (dreifach negativ; TN)2. 3.

In den letzten Jahrzehnten sind Hinweise aufgetaucht, die einen Zusammenhang zwischen Plasmalipidspiegeln und der Entwicklung und schlechteren Folgen von BC4,5,6,7 herstellen. Dies hängt mit der Neuprogrammierung von Tumorzellen zusammen, die eine größere Lipidaufnahme für die Zellteilung ermöglicht8. Klinische und epidemiologische Daten haben jedoch gemischte Ergebnisse gezeigt, wobei einige Studien auf einen positiven oder negativen Einfluss der Hyperlipidämie auf die BC-Inzidenz hinweisen, während andere keinen Einfluss vermuten lassen9,10,11,12,13. Ebenso ist der Zusammenhang zwischen Statinen und dem BC-Risiko immer noch umstritten14,15.

Der Rolle von Cholesterin in High-Density-Lipoproteinen (HDLc) im Zusammenhang mit dem BC-Risiko und der Prävention wurde große Aufmerksamkeit gewidmet, wobei die meisten Studien auf eine schützende Rolle von Plasma-HDLc hinweisen4,10,11. Diese Ergebnisse könnten auf die vorteilhaften Aktivitäten von HDL bei der Entfernung von überschüssigem Cholesterin und Oxysterolen aus Tumorzellen zurückzuführen sein16. Darüber hinaus hat HDL antioxidative und entzündungshemmende Aktivitäten und fungiert als Träger für bioaktive Lipide, Proteine und microRNAs, die das Tumorwachstum und die Tumorprogression modulieren können17,18. Es gibt jedoch immer noch Kontroversen zu diesem Thema, wobei einige Studien nur einen schwachen Zusammenhang zwischen HDLc und BC zeigen, während andere einen positiven oder gar keinen Zusammenhang zeigen9,12,13,19.

Ähnlich wie bei der Rolle von HDL bei Arteriosklerose und anderen chronischen nicht übertragbaren Krankheiten ist es möglich, dass die HDLc-Metrik nicht die beste Prädiktorvariable für die Bestimmung der BC-Inzidenz und -Progression ist20. Daher sollten Veränderungen der HDL-Funktionalität in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn man die Modulation der Zusammensetzung und Funktion dieses Lipoproteins durch die Tumormikroumgebung berücksichtigt21.

HDL ist bekannt für seine Fähigkeit, zelluläre Lipide zu entfernen und so die Aufnahme von Cholesterin in die Leber, die Sekretion in die Galle und die Ausscheidung im Stuhl durch umgekehrten Cholesterintransport zu ermöglichen. Ebenso kann im Fall von Tumorzellen der umgekehrte Cholesterintransport als Abwehrmechanismus angesehen werden, der die Ansammlung von Cholesterin verhindert und so die Zellproliferation und Metastasierung unterstützt. Die Expression von HDL-Rezeptoren wie dem ATP-bindenden Kassettentransporter A-1 (ABCA-1) und dem Scavenger-Rezeptor Klasse B Typ 1 (SR-B1), die den Cholesterinexport vermitteln, ist in Tumoren verändert und steht im Zusammenhang mit dem epithelial-mesenchymalen Übergang , Tumorwachstum und Metastasierung22,23,24,25. HDL vermittelt auch den Transport von Oxysterolen, die intrazellulär durch die Oxidation des Cholesterinmoleküls entstehen. Aufgrund seiner höheren Hydrophobie im Vergleich zu anderen Oxysterinen und Cholesterin kann 27-Hydroxycholesterin (27HC) leicht durch die Plasmamembran diffundieren26. Darüber hinaus wird seine Übertragung auf HDL durch den ATP-bindenden Kassettentransporter G-1 (ABCG-1) erleichtert, der sich in der Zellmembran von Tumorzellen und Makrophagen befindet, die den Tumorbereich infiltrieren27. Dann wird der 27HC-Fluss außerhalb der Zellen als zusätzlicher Weg für den umgekehrten Cholesterintransport angesehen, der den Sterolgehalt begrenzt, der mit Zellentzündung, oxidativem Stress und Proliferation verbunden ist18,28. 27-Hydroxycholesterin fungiert auch als selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM) und fördert das Tumorwachstum und die Metastasierung bei BC. In menschlichen BC-Proben ist die Expression der Enzyme, die an der Produktion von 27HC (CYP27A1) und dem Metabolismus (CYP7B1) beteiligt sind, erhöht bzw. verringert und mit einer schlechten Tumorprognose verbunden29. Darüber hinaus hängt die Tumormetastasierung mit der 27HC-abhängigen Aktivierung des Leber-X-Rezeptors (LXR) zusammen29,30,31,32.

HDL entfernt Cholesterin und Oxysterole aus den Zellen, was die Vorstellung akzeptabel macht, dass es die intrazelluläre Ansammlung von Sterinen und deren negative Auswirkungen auf BC begrenzt. Auf diese Weise wurde bei neu diagnostizierten Frauen mit BC, kategorisiert nach dem klinischen Stadium der Erkrankung und der molekularen Klassifizierung des Tumors, ohne pharmakologische oder chirurgische Intervention, im Vergleich zu Kontrollfrauen (CTR) Folgendes angegangen: (1) Plasmalipidprofil [ Gesamtcholesterin (TC), HDLc, Apolipoprotein B (apoB) und Triglyceride (TG)]; (2) die Zusammensetzung von isoliertem HDL in Lipiden, Hauptarten von Oxysterolen und Apolipoprotein AI (ApoA-I); und (3) die Fähigkeit von HDL, die Entfernung von Cholesterin aus Makrophagen zu vermitteln.

Die Plasmalipide waren bei den Kontrollpersonen (CTR) und allen Frauen mit BC ähnlich, aber bei der Kategorisierung nach Tumormolekültyp wiesen dreifach negative (TN) BC-Fälle im Vergleich zu anderen Molekültypen höhere Plasma-TC-, TG- und ApoB-Werte auf. Obwohl HDL von Frauen mit BC niedrigere Werte an TC, Phospholipiden (PL) und 27HC aufwies, behielt es im Vergleich zu HDL aus CTR seine Fähigkeit, zelluläres Cholesterin zu entfernen. Im fortgeschrittenen BC (das die klinischen Stadien III und IV abdeckt) hatte HDL trotz ähnlicher Zusammensetzung von ApoA-I und Lipiden eine beeinträchtigte Fähigkeit, Cholesterin aus Makrophagen zu entfernen.

Am Hospital Pérola Byington wurden 201 Frauen im Alter zwischen 18 und 80 Jahren in einem beliebigen klinischen Stadium und mit der molekularen Klassifizierung des Tumors rekrutiert, bei denen neu BC diagnostiziert wurde. Einhundertsiebenundfünfzig Frauen ohne jegliche Krebsart wurden an der Universidade de São Paulo und an der Unidade Básica de Saúde Dra rekrutiert. Ilza Weltman Hutzler (Kontrollgruppe; CTR). Ausschlusskriterien waren Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m2), Autoimmunerkrankungen, Raucher, Alkoholiker, Verwendung von Verhütungsmitteln und Hormonersatztherapie, Schwangerschaft, frühere Krebserkrankungen usw situ-Brusterkrankung. Nach dem Ausschluss derjenigen, die die Zulassungskriterien nicht erfüllten, verblieben 150 CTR- und 163 Frauen mit BC in der Studie. Alle Teilnehmer wurden über die Studie informiert und unterzeichneten eine schriftliche Einverständniserklärung, die zuvor von institutionellen Ethikkommissionen gemäß der Deklaration von Helsinki genehmigt wurde, einschließlich der Genehmigung zur Veröffentlichung (Universidade Nove de Julho, Nr. 3.139.460; Centro de Referência da Saúde da Mulher). , Hospital Pérola Byington, #3.225.220; und Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, #3.317.909).

Die molekulare Klassifizierung von Tumoren wurde nach Angaben des American College of Pathologists aus medizinischen Unterlagen ermittelt, die nach einer perkutanen Biopsie immunhistochemisch abgerufen wurden33. Proben, die positiv auf Hormonrezeptoren (Östrogen und Progesteron) waren, waren solche, bei denen > 1 % der Tumorzellen in der Immunhistochemie eine positive Kernfärbung mittlerer bis starker Intensität zeigten und als Luminal A- und B-Neoplasien klassifiziert wurden, wenn sie den untenstehenden Ki67-Index aufwiesen bzw. über 14 %. Proben, die > 10 % invasive Tumorzellen mit starker HER2-Färbung in der Plasmamembran aufwiesen, wurden als HER2-positiv angesehen. Im Falle einer mäßigen Färbung bei > 10 % der Zellen oder einer starken Färbung bei < 10 % der Zellen wurde die Probe durch In-situ-Hybridisierung erneut bewertet und galt als positiv, wenn ein HER2/Zentromer-Verhältnis > 2,0; oder wenn ein HER2/Zentromer-Verhältnis < 2,0 mit mittlerem HER2 > 6 Signalen pro Zelle (mehr als 120 Signale in 20 Kernen) vorliegt. Tumorproben, die weder Hormon- noch HER2-Rezeptoren exprimierten, wurden als TN BC34 klassifiziert.

Für die Stichprobenberechnung wurde die Anzahl neuer BC-Fälle berücksichtigt, die im Jahr 2018 zur Behandlung im Hospital Pérola Byington aufgenommen wurden (2.985 Fälle); außerdem das Studiendesign mit dem Vergleich der Ergebnisvariablen zwischen zwei Hauptgruppen (CTR vs. BC); die wichtigsten Ergebnisvariablen; die Effektgröße der Variablen gemäß den wichtigsten in diesem Bereich veröffentlichten Studien; und die Wahrscheinlichkeit, einen Fehler vom Typ 1 (0,05) und Typ 2 (0,20) zu begehen, mit 80 % Aussagekraft, ergab 144 Patienten in jeder Gruppe (Paarung 1:1).

Nach 12-stündigem Fasten wurde venöses Blut entnommen und das Plasma sofort nach der Zentrifugation (3.000 U/min, 4 °C, 15 Min.) isoliert. Plasma-TC, TG und HDLc wurden durch enzymatische Techniken bestimmt. Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDLc) wurde nach der Friedewald-Formel35 und VLDLc als TG/5 bestimmt. ApoB wurde durch Immunturbidimetrie (Randox Lab. Ltd. Crumlin, UK) quantifiziert.

Lipoproteine hoher Dichte (HDL; D = 1,063–1,21 g/ml) wurden aus BC- und CTR-Frauenplasma durch diskontinuierliche Dichte-Ultrazentrifugation isoliert und sofort bei –80 °C in einer 5 %igen Saccharoselösung eingefroren. Die HDL-Zusammensetzung in Lipiden (TC, TG und PL) wurde durch enzymatische Techniken bestimmt. ApoA-I wurde mit der immunturbidimetrischen Methode (Randox Lab. Ltd. Crumlin, UK) bestimmt.

LDL (D = 1,019–1,063 g/ml) wurde durch sequentielle Ultrazentrifugation von Plasma gesunder Freiwilliger gewonnen und durch diskontinuierliche Dichte-Ultrazentrifugation gereinigt. Nach der Proteinquantifizierung durch die Lowry-Technik36 wurde LDL mit Essigsäureanhydrid wie zuvor beschrieben37 inkubiert. Acetyliertes LDL wurde dialysiert und zur Beladung von Makrophagen mit Cholesterin verwendet.

Das Institutional Animal Care and Research Advisory Committee (Universidade Nove de Julho # 7,070,120,821, 23.08.2021) genehmigte die Studie gemäß dem US National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Alle Methoden wurden gemäß den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt (Ergänzungsdatei S1). Dreißig männliche und weibliche C57BL/6 J-Mäuse im Alter von 2–48 Wochen wurden mit freiem Zugang zu kommerziellem Futter (Nuvilab CR1, São Paulo, Brasilien) und Trinkwasser in einer konventionellen Tierhaltung bei 22 ± 2 °C unter einem 12 °C gehalten h Hell-/Dunkel-Zyklus. Zur Tötung der Tiere wurde eine intraperitoneale Überdosis Ketaminhydrochlorid (Ketalar) (300 mg/kg Körpergewicht) und Xylazinhydrochlorid (Rompun) (30 mg/kg Körpergewicht) gemäß den Normen des Nationalrats für die Tiere eingesetzt Kontrolle von Tierversuchen (CONCEA) des Ministeriums für Wissenschaft, Technologie und Innovation (MCTI). Undifferenzierte Knochenmarkszellen wurden aus der Tibia und Femora von C57BL/6-Wildtyp-Mäusen gewonnen, wie zuvor beschrieben38. Die Zellen wurden durch Inkubation mit L929-Zellen-konditioniertem Medium (ATCC, American Tissue Culture Collection) in Makrophagen differenziert und 5 Tage lang bei 37 °C und 5 % (v/v) CO2 in Kulturschalen ausplattiert. Das Medium wurde gegen ein neues ausgetauscht und nach 6 Tagen durch DMEM (niedriger Glucosegehalt, enthaltend 1 % Penicillin/Streptomycin und 10 % hitzeinaktiviertes fötales Kälberserum) ersetzt. Makrophagen wurden 48 Stunden lang mit acetyliertem LDL (50 µg/ml) und 14C-Cholesterin (0,3 µCi/ml) überladen und nach dem Waschen mit DMEM, das fettsäurefreies Albumin enthielt, zum Ausgleich der intrazellulären Cholesterinpools inkubiert. Die Zellen wurden 6 Stunden lang mit HDL (50 µg/ml) von BC- oder Kontrollfrauen inkubiert; Kontrollinkubationen wurden in Abwesenheit von HDL (basaler Efflux) durchgeführt. Nach der Inkubation wurde die Radioaktivität im Medium sowie im Zelllipidextrakt bestimmt. Der Cholesterinausfluss wurde als 14C-Cholesterin im Medium / 14C-Cholesterin im Medium + 14C-Cholesterin in Zellen × 100 bestimmt. Die Werte des Grundausflusses wurden von denen abgezogen, die nach der Inkubation mit HDL erhalten wurden, um die spezifische Fähigkeit von auszudrücken HDL bei der Entfernung von Zellcholesterin.

Oxysterole (24-Hydroxycholesterin, 25-Hydroxycholesterin und 27-Hydroxycholesterin) wurden aus 1 ml extrahiertem HDL wie zuvor beschrieben gemessen39,40. Kurz gesagt, eine Mischung aus 100 ng Oxysterol-Deuterium-markiertem (7α-Hydroxycholesterin-d7, 7β-Hydroxycholesterin-d7, 25-Hydroxycholesterin-d7, 27-Hydroxycholesterin-d7) (Avanti Polar Lipids, Alabaster, USA) wurde als interne Substanz hinzugefügt Standard. Die alkalische Verseifung erfolgte durch Zugabe von 10 ml ethanolischer KOH-Lösung (0,4 M) für 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Einstellung des pH-Werts auf 7 mit Phosphorsäure. Anschließend wurden der Probe 20 ml Chloroform und 6 ml Wasser zugesetzt. Nach starkem Schütteln und Zentrifugieren bei 4 °C wurde die wässrige Phase entfernt und die organische Phase eingedampft. Der Lipidextrakt wurde in Toluol (1 ml) gelöst. Oxysterole wurden durch Festphasenextraktion (Sigma-Aldrich Supelclean LC-Si SPE Tubes SUPELCO, Bellefonte, USA) vom Cholesterin getrennt. Die Probe (1 ml in Toluol) wurde in die zuvor mit 2 ml Hexan konditionierte Säule gegeben und anschließend mit 1 ml Hexan gewaschen. Sterole wurden mit 1,5 % Isopropanol in Hexan (8 ml) eluiert und Oxysterole wurden weiter mit 30 % Isopropanol in Hexan (6 ml) eluiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel verdampft und die Proben 1 Stunde lang bei 60 °C derivatisiert (100 μl Pyridin und 100 μl N,O-Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid mit Trimethylchlorsilan (BSTFA; Sigma-Aldrich, St. Louis, USA). C). Ein Mikroliter der derivatisierten Probe (1 µl) wurde mit einem automatischen Injektor in einen Gaschromatographen injiziert, der an ein Massenspektrometer (Shimadzu GCMS-QP2010, Kyoto, Japan) gekoppelt war, und im Selected-Ion-Monitoring analysiert. Die Trennung wurde auf einer Restek-Kapillarsäule (100 % Dimethylpolysiloxan-RxiR -1 ms. Kat. Nr. 13.323), 30 m, Innendurchmesser 0,25 mm, 30 Minuten lang unter Verwendung von Helium als mobiler Phase und mit konstanter linearer Geschwindigkeit durchgeführt von 44,1 cm/Sek. Der Ofen startete bei 240 °C mit einer Steigerung von 5◦C/min und 7 Minuten lang bis zu 290 °C. Das Massenspektrometer arbeitete im Stoßelektronenmodus bei einer Ionisationsspannung von 70 eV und einer Temperatur der Ionenquelle von 300 °C40. Vergleiche der Peakflächen der Standardkurven mit internen Standards wurden durchgeführt, um die Oxysterole zu quantifizieren, wie zuvor beschrieben41.

Zur Analyse der Normalität wurde der Shapiro-Wilk-Test verwendet; Parameterdaten wurden durch den Mittelwert und die Standardabweichung der Probe dargestellt und mit dem Student-t-Test mit oder ohne Welch-Korrektur verglichen, abhängig von der Leistung des Levene-Tests hinsichtlich der Sphärizität der Probe. Bei der Analyse von mehr als zwei Proben wurde die Varianzanalyse nicht wiederholter Messungen mit dem Tukey- oder Games-Howell-Posttest entsprechend der Homo- bzw. Heteroskedastizität durchgeführt; bei Bedarf mit Bootstrap. Kovariatenanalysen wurden durchgeführt, um die Ergebnisvariablen mit dem Sidak-Posttest anzupassen. Nichtparametrische Daten wurden durch den Median, das untere und das obere Quartil dargestellt und mithilfe des Mann-Whitney-Tests für zwei Proben miteinander verglichen. Beim Vergleich von mehr als zwei Proben wurde der Kruskal-Wallis-Test verwendet. Wenn eine Normalisierung erforderlich war, wurden die Variablen logarithmisch transformiert. Die Häufigkeiten wurden mithilfe des Chi-Quadrat-Tests verglichen. Ein Wert von P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Zur Datentabellenerstellung und -analyse wurden die Software IBM® SPSS Statistics (Version 27.0), GraphPad Prisma (Version 5.04) für Windows und Microsoft® Excel für Mac (Version 16.52) verwendet.

Die Studie wurde gemäß den Richtlinien der Deklaration von Helsinki durchgeführt und von der Institutionellen Ethikkommission der Universidade Nove de Julho genehmigt (Nr. 3.139.460; Februar 2019); Referenzzentrum für Frauengesundheit (Hospital Pérola Byington; Nr. 3.225.220; März 2019) und Hospital das Clínicas der Medizinischen Fakultät der Universität São Paulo (Nr. 3.317.909; März 2019).

In der BC-Gruppe waren das Durchschnittsalter und die Häufigkeit von postmenopausalem Status, Dyslipidämie und Bluthochdruck im Vergleich zur CTR höher, obwohl BMI, Übergewicht (BMI \(\ge\) 25 kg/m2) und berichteter Statinkonsum zwischen den beiden ähnlich waren Gruppen. Bei den Tumoren betrug die Häufigkeit (%) der histologischen Typen: duktal (87,7), lobulär (7,4), schleimig (4,3) und metaplastisch (0,6). Wie erwartet wurde eine höhere Häufigkeit von LA- und LB-Tumoren beobachtet. 70,8 % der BC-Frauen wurden in die klinischen Stadien I und II und 29,2 % in fortgeschrittene Krankheitsstadien (Stadien III und IV) eingeteilt (Tabelle 1). Der postmenopausale Status war in den klinischen Stadien ähnlich (Stadium I = 66,7 %, Stadium II = 59,6 %, Stadium III = 74,2 % und Stadium IV = 68,8 %; χ2 = 2,011; P = 0,570). Die Luminaltypen (LA und LB) machten den Großteil der Tumoren aus (68 %), wobei die meisten Fälle in die Stadien I und II (70,8 %) eingeteilt wurden. Frauen mit TN-Tumoren hatten die höchste Häufigkeit fortgeschrittener Erkrankungen, wobei 60 % in die Stadien III und IV eingestuft wurden, während Frauen mit LA-Tumoren den niedrigsten Prozentsatz fortgeschrittener Erkrankungen aufwiesen (8,9 %) (Ergänzungsdatei S2).

Das je nach Alter angepasste Plasmalipidprofil und die Verhältnisse TC/apoB und TG/HDLc waren zwischen den CTR- und BC-Gruppen ähnlich (Tabelle 2). In isoliertem HDL waren die Konzentrationen von TC, TG und PL in der BC-Gruppe niedriger, während ApoA-I in beiden Gruppen ähnlich war. Der 27HC-Gehalt in HDL war in BC im Vergleich zur CTR niedriger, selbst nach Anpassung an das Alter, aber die Konzentrationen von 24HC und 25HC in HDL waren zwischen den Gruppen ähnlich. Trotz einiger Veränderungen in der Zusammensetzung zeigten HDL-Partikel aus BC und CTR ähnliche Fähigkeiten bei der Vermittlung der Makrophagen-Cholesterinentfernung (Tabelle 2).

Beim Vergleich der molekularen Typen von BC waren Alter und BMI ähnlich, aber TC war bei TN höher als bei LA-, LB- und HER2-Tumoren. Außerdem waren die Plasmaspiegel von TG, ApoB und Nicht-HDLc bei TN höher als bei LB und HER2 (Tabelle 3). Obwohl die Plasmalipide bei TN-Tumoren unterschiedlich waren, erreichten die Verhältnisse TC/apoB (P = 0,065) und TG/HDLc (P = 0,091) keinen statistischen Unterschied. Die Oxysterole in HDL waren bei LA, LB, HER2 und TN ähnlich, ebenso wie die Fähigkeit zur Zellcholesterinentfernung (Tabelle 3).

Bei der Kategorisierung der Probanden nach dem Krankheitsstadium, das sich in erhöhten Ki67-Spiegeln widerspiegelte, wurde beobachtet, dass die Plasmalipide und ihre Verhältnisse in den Gruppen ähnlich waren. Die Zusammensetzung von HDL in TC, PL, ApoA-I und Oxysterolen war in den verschiedenen Stadien ähnlich. Nur HDL-TG war im Stadium III im Vergleich zu I, II und IV erhöht. Bei HDL, das aus BC-Frauen in fortgeschritteneren Krankheitsstadien (III und IV) isoliert wurde, wurde im Vergleich zu den Stadien I und II ein verringerter Cholesterinausfluss beobachtet. (Tabelle 4).

Die vorliegende Studie untersuchte die Plasmalipidspiegel, die HDL-Zusammensetzung und die Funktionalität bei neu diagnostizierten Frauen mit BC im Vergleich zu CTR-Frauen unter Berücksichtigung der molekularen Klassifizierung des Tumors und des klinischen Stadiums der Krankheit. Die Ergebnisse zeigten, dass (1) BC-Fälle (einschließlich aller Molekültypen) ähnliche altersbereinigte Plasmalipidkonzentrationen aufwiesen, HDL-Partikel jedoch im Vergleich zu CTR weniger an TC, PL, TG und 27HC angereichert waren; (2) TN-Fälle wiesen im Vergleich zu anderen molekularen Tumorarten eine höhere Konzentration an Plasmalipiden auf; (3) Die HDL-Funktionalität im ersten Schritt des umgekehrten Cholesterintransports war in fortgeschrittenen Stadien des BC beeinträchtigt, was zu einer geringeren Entfernung von Cholesterin aus Makrophagen führte.

Plasmalipide gelten als beitragende Faktoren für viele Krebsarten, einschließlich BC42,43,44,45,46, obwohl die Interpretation und der Vergleich von Studien durch die Heterogenität von BC, Krankheitsdauer und -stadium, ethnische Vielfalt, Alter und Menopausenstatus begrenzt sind , Lebensstil und onkologische Behandlungen sind Störfaktoren. Darüber hinaus sind in vielen Fällen von BC auch Diabetes mellitus, Insulinresistenz und Fettleibigkeit vorhanden, die das Lipoproteinprofil verändern können und möglicherweise zur Entwicklung und zum Fortschreiten der Krankheit beitragen. Die aktuelle Studie umfasste ausschließlich neu diagnostizierte, therapienaive Teilnehmer, ausgenommen Raucher und Frauen mit Diabetes mellitus und Komorbiditäten, die sich auf Lipide auswirken. Darüber hinaus wurden die Daten an das Alter angepasst, das in der BC-Gruppe höher war. Dadurch wurden viele zur Dyslipidämie beitragende Faktoren minimiert, und die strikte Übereinstimmung zwischen der CTR- und der BC-Gruppe war wahrscheinlich dafür verantwortlich, dass es zwischen allen BC-Fällen und der CTR keine Variation im Plasmalipidprofil gab. Selbst mit den Ausschlussdaten von Frauen, die über Dylipidämie und/oder Statinkonsum informierten, waren die Ergebnisse ähnlich (Daten nicht gezeigt).

In der Kasuistik der vorliegenden Untersuchung handelte es sich erwartungsgemäß überwiegend um luminale Tumoren im Stadium I und II. Dreifach negative Fälle hatten die höchste Häufigkeit fortgeschrittener Erkrankungen und höhere Werte an TC, ApoB, NonHDLc, VLDLc und TG im Vergleich zu LA, LB und HER-2. Allerdings waren HDLc, Zusammensetzung und Funktionalität der HDL-Partikel bei allen Typen ähnlich. Diese Veränderungen waren unabhängig vom BMI und stellen möglicherweise ein besonderes Merkmal von TN-Tumoren dar, da sie Lipide als Energiequelle und Strukturkomponenten für das Tumorwachstum in einen Histotyp mit einem aggressiveren klinischen Verlauf, einer niedrigeren Überlebensrate und einer höheren Metastasierungsrate lenken. Diese Faktoren sollten bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Plasmalipiden und BC berücksichtigt werden und verdienen weitere Untersuchungen.

Außerdem stimmen die Ergebnisse mit früheren Studien überein, die über erhöhte VLDL-TG-Spiegel in TN BC berichteten. Allerdings erreichten die Veränderungen bei CT/apoB und TG/HDLc keine statistische Signifikanz. Eine retrospektive Kohortenstudie zeigte, dass ein hohes TG/HDLc-Verhältnis vor der Behandlung ein unabhängiger Prädiktor für die Gesamtüberlebensrate bei TN-Tumoren war47. Die verstärkte Expression des LDL-Rezeptors und der LDLR-verwandten Proteine 5 und 6 wurde in TN-Tumoren gefunden und ist mit der höheren Fähigkeit des Tumorwachstums und der Tumorinvasion verbunden; während der Abbau von LDLR-5 und 6 die Tumorentstehung verringerte48,49,50,51.

Ein syngenes Tumortransplantatmodell zeigte, dass das Tumorwachstum zu Veränderungen im Lipidstoffwechsel des Wirts führt, wodurch die Synthese von Lipoproteinen sehr geringer Dichte gefördert und gleichzeitig deren Stoffwechsel gehemmt wird, wodurch der Tumor letztendlich mit mehr Energie versorgt wird52. Darüber hinaus identifizierte ein gezielter Plasma-Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Ansatz (LC-MS/MS) potenzielle Lipid-Biomarker in TN-BC-Fällen, wie Ceramide, Phosphatidylcholin, Lysophosphatidylcholin und Diacylglycerin, und bestätigte so die Veränderung des Lipidprofils in diesem Molekül Untertyp53.

Im Gegensatz zu anderen Studien wurden in der vorliegenden Untersuchung keine Veränderungen der Plasmalipide bei HER2-positivem BC45,54,55 festgestellt. Allerdings zeigte die Analyse des Lipoproteinprofils mittels Kernspinresonanz bei Personen mit HER2-positivem BC ein erhöhtes Maß an spezifischen VLDL-Subfraktionen, die im Vergleich zu Kontrollfrauen als Marker für Plasmalipidveränderungen dienten, selbst bei ähnlichem BMI zwischen den Gruppen . Reduzierungen der HDL-Subfraktionen waren Ersatzmarker für das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie-Nachuntersuchung56.

Obwohl die Fähigkeit von HDL, Zellcholesterin zu entfernen, bei allen Frauen mit BC im Vergleich zu CTR-Frauen erhalten blieb, kann der verringerte Gehalt an TC, PL und 27HC in den HDL-Partikeln von BC-Fällen eine Folge von Veränderungen in den Tumorzellen sein behindern den Sterol-Export in HDL. Zusätzlich zur intrinsischen Fähigkeit von HDL, Cholesterin aufzunehmen, ist es wichtig zu berücksichtigen, dass der Lipidausfluss durch zelluläre Komponenten moduliert wird, wie z. B. die Bioverfügbarkeit von freiem oder unverestertem Cholesterin und den Inhalt und die Funktionalität von HDL-Rezeptoren wie ABCA-1, ABCG -1 und SR-B157. ABCA-1, das in der Brustdrüse exprimiert wird, soll in BC reduziert sein und mit positiven Lymphknoten assoziiert sein58. Seine Expression wirkt sich negativ auf die therapeutische Effizienz der Chemotherapie aus59 und wird von einigen Autoren als Marker für TN-Tumoren angesehen60. Umgekehrt trägt sein Mangel zu einem Anstieg des zellulären und mitochondrialen Cholesteringehalts bei, was die durch dieses Organell vermittelten Zelltodprozesse behindert und so das Überleben von Tumorzellen begünstigt24.

Es ist bekannt, dass solide Tumoren große Mengen an Cholesterin ansammeln48,61,62, was hauptsächlich auf die erhöhte Synthese und Aufnahme von Lipoproteinen zurückzuführen ist48,63. Der Scavenger-Rezeptor Klasse B Typ 1 (SR-B1) vermittelt den Ausfluss von freiem Cholesterin aus Zellen und fördert dessen Übertragung auf HDL. Allerdings kann SR-B1 auch die Aufnahme modifizierter Lipoproteine erleichtern, was zur Versorgung der Zellen mit Cholesterin und zur Tumorprogression führt64. Eine höhere Expression von SR-B1 ist mit erhöhter Aggressivität und einer schlechteren Prognose von Tumoren verbunden23,65,66, während Mutationen im Scarb1-Gen nachweislich die Tumorproliferation hemmen67.

Darüber hinaus könnte der verringerte Lipidgehalt in HDL mit der verminderten Ablösung von Oberflächenkomponenten von TG-reichen Lipoproteinen während der durch Lipoproteinlipase vermittelten Lipolyse zusammenhängen, die heute als Prozess des umgekehrten Transports von Restcholesterin erkannt wird68. Aufgrund der vorliegenden Erkenntnisse ist es jedoch schwierig zu bestimmen, welche Mechanismen an der Gestaltung der Zusammensetzung von HDL beteiligt sind. Diese Ereignisse können nicht durch eine einfache Bestimmung von HDLc im Plasma erfasst werden, was einige der Kontroversen rund um den Zusammenhang zwischen HDLc und BC erklären könnte.

Je nach klinischem Krankheitsstadium wurde in den Stadien III und IV im Vergleich zu den Stadien I und II eine verminderte intrinsische Fähigkeit des HDL-Partikels zur Entfernung von Zellcholesterin beobachtet. Diese Beobachtung war unabhängig von Veränderungen in der HDL-Zusammensetzung und den Plasmalipiden, was die Dissoziation zwischen den Plasmaspiegeln von HDLc und der Gesamtfunktionalität von HDL als Partikel verdeutlicht. Steigende Werte an intrazellulärem Cholesterin fördern die Bildung von Oxysterolen, was auf einen Anstieg der Konzentration von 27HC in der Tumormikroumgebung hindeutet, der sich negativ auf das Fortschreiten des BC auswirkt. Die zugrunde liegenden Mechanismen der verminderten HDL-Fähigkeit bei der Entfernung von Zellcholesterin in fortgeschrittenen Stadien von BC wurden in der vorliegenden Studie nicht untersucht. Die HDL-Funktionalität kann durch seine chemische Modifikation aufgrund von glykoxidativem und entzündlichem Stress, der häufig mit Krebs einhergeht, beeinträchtigt werden69. Infolgedessen kann ein Teufelskreis entstehen, der die Cholesterinhomöostase des Tumors beeinträchtigt, das Fortschreiten des Krebses beschleunigt und die HDL-Funktion beeinträchtigt. In diesem Sinne kann HDL sogar das Tumorwachstum fördern, da experimentelle Studien zuvor gezeigt haben, dass modifiziertes HDL onkogen ist42,69. Diese Ergebnisse stützen einmal mehr die Idee, dass der Energiebedarf des Tumors den systemischen Stoffwechsel zu seinem Vorteil anpasst.

Das Konzept der umgekehrten Kausalität legt nahe, dass der Tumor HDL modulieren könnte, was dazu führen könnte, dass HDL kein Prädiktor für das Tumorrisiko ist. Daher würde HDL eher als Marker für die Tumorentwicklung dienen als als Beschützer oder Auslöser der Tumorentstehung. In dieser Untersuchung wurden aus dem Knochenmark stammende Makrophagen verwendet, um zelluläre Auswirkungen auf die Messung der HDL-Funktionalität zu minimieren. Es ist jedoch wichtig zu berücksichtigen, dass in vivo das Zusammenspiel zwischen Lipoprotein-Untergruppen und der Tumorzellbiologie die HDL-Funktionalität und den Cholesteringehalt der Zelle bestimmt. Zusätzliche Experimente mit BC-Zelllinien sind erforderlich, um unser Verständnis des Zusammenspiels zwischen Plasmalipiden, HDL und BC zu verbessern.

Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die den Verlust der HDL-Funktion im ersten Schritt des umgekehrten Cholesterintransports je nach Krankheitslast und unabhängig von Plasmalipiden nachweist. Allerdings weist die Studie gewisse Einschränkungen auf, wie etwa das Fehlen detaillierter klinischer Daten, einschließlich Komponenten des metabolischen Syndroms und der viszeralen Adipositas, sowie von Informationen zum Lebensstil. Dennoch war der BMI zwischen den Gruppen ähnlich und Komorbiditäten, die mit Veränderungen im Lipidstoffwechsel verbunden waren, wurden ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden die spezifischen HDL-Strukturkomponenten nicht identifiziert, die unabhängig von Lipiden und Apo AI für die Beeinträchtigung des Cholesterinausflusses verantwortlich sind. Eine detailliertere Analyse der HDL-Proteomik, Lipidomie und microRNAs könnte zusätzliche Informationen liefern. Eine Subanalyse von TN-Fällen aus dieser Kasuistik (n = 27) zeigte eine verstärkte antioxidative Rolle des HDL-Partikels – reflektiert durch die Verzögerung der LDL-Oxidation –, die positiv mit ApoA-I assoziiert war, aber unabhängig von HDLc70.

Die Ergebnisse dieser Untersuchung bestätigten, dass TN-Tumoren erhöhte Plasmalipidspiegel aufweisen, was möglicherweise die aggressivere Form von BC auslöst. Diese Studie trägt auch zu einem besseren Verständnis der Rolle von HDL bei BC bei, insbesondere bei Patienten mit einer schlechteren Prognose, bei denen die Fähigkeit von HDL, überschüssiges zelluläres Cholesterin zu entfernen, beeinträchtigt ist. Im Vergleich zur CTR-Gruppe war bei Probanden mit BC nur die Zusammensetzung des HDL unterschiedlich. Eine prospektive Kohortenstudie wird dabei helfen, den prognostischen Wert der HDL-Zusammensetzung und -Funktionalität bei der Vorhersage von BC-Ergebnissen zu bestimmen.

Schließlich tragen die Ergebnisse zum wachsenden Verständnis der Rolle von HDL in der Pathophysiologie von Brustkrebs bei. Da routinemäßige Labormetriken dies nicht direkt anzeigen können, ist es wichtig, die Auswirkungen der HDL-Funktionalität auf BC zu erkennen und entsprechend neue Metriken zu entwickeln.

Alle gemeldeten Daten sind im Manuskript enthalten und Rohdaten können freundlicherweise auf persönliche Anfrage an den entsprechenden Autor MP ([email protected]) weitergegeben werden.

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Die Autoren danken Rafaela V Coutinho, Karina CLB Lima, Jessica AV Siqueira, Julia HC Dezotti, Raiana C Novaes, Jessica Mosello, Karina Cezar und Jacira X Carvalho für ihre Hilfe bei der Blutentnahme und der Erhebung klinischer Daten; an Fernanda Faccioli Schober und Nurya Bustamante de Araújo von der Universidade Nove de Julho Animal Facility Unity für die Tierpflege.

Diese Forschung wurde von der Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo, FAPESP (Zuschüsse # 2019/18431-4 an MP; #2022/11186-7 an DSP; #2021/04989-3 an SISA; 2021/02401-) finanziert. 9 bis MFMS). MP ist Träger eines Forschungspreises des Nationalen Rates für wissenschaftliche und technologische Entwicklung, CNPq, Brasilien.

Graduiertenprogramm in Medizin, Universität Nove de Julho (UNINOVE), São Paulo, Brasilien

Maria Isabela Bloise Alves Caldas Sawada, Mozania Reis, Lucas Alves Pereira und Marisa Passarelli

Referenzzentrum für Frauengesundheit (Hospital Pérola Byington), São Paulo, Brasilien

Maria Isabela Bloise Alves Caldas Sawada & Luiz Henrique Gebrim

Sao Paulo Air Force Hospital, Sao Paulo, Brasilien

Maria Isabela Bloise Alves Caldas Sawada

Lipidlabor (LIM10), Hospital das Clínicas (HCFMUSP) der Medizinischen Fakultät der Universität São Paulo, São Paulo, Brasilien

Monique de Fátima Mello Santana, Sayonara Ivana Santos de Assis, Danielle Ribeiro Santos, Valéria Sutti Nunes und Marisa Passarelli

Dr. Ilza Weltman Hutzler Basic Health Unit, São Paulo, Brasilien

Mozania Reis

Labor für Kohlenhydrate und Lipid-Radioimmunoassay (LIM18), Hospital das Clínicas (HCFMUSP) der Medizinischen Fakultät der Universität São Paulo, São Paulo, Brasilien

Maria Lucia Cardillo Correa-Giannella

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Konzeptualisierung, MP, LHG; kasuistische Auswahl: MIBACS, MR; Methodik, MR, MFMS, SISA, DSP, LAP, VSN; formale Analyse, MIBACS, MLCCG, MP; Untersuchung; Datenkuration, MIBACS, MP; Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung, MIBACS, MP; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, MP; Ressourcen, MP; Projektverwaltung, MP; Finanzierungseinwerbung, MP Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und sind damit einverstanden.

Korrespondenz mit Marisa Passarelli.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Sawada, MIBAC, de Fátima Mello Santana, M., Reis, M. et al. Erhöhte Plasmalipide bei dreifach negativem Brustkrebs und Beeinträchtigung der HDL-Funktionalität in fortgeschrittenen Tumorstadien. Sci Rep 13, 8998 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35764-7

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Eingegangen: 08. November 2022

Angenommen: 23. Mai 2023

Veröffentlicht: 02. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35764-7

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