Für kürzere Zulassungszeiten: Neues Verfahren simuliert den Abbau zu lange gelagerter Medikamente in 15 Minuten

Gläser mit Verbindungen im Labor (Symbolbild)

LIKAT/Nordlicht

Arzneimittel müssen vor ihrer Zulassung nicht nur auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit, sondern auch auf ihre Stabilität geprüft werden, da sie in der Regel über Jahre hinweg in Apotheken und Privathaushalten gelagert werden und sich nicht verändern dürfen. Um ihre Stabilität zu testen, bedarf es eines Prozesses, der das Medikament „im Zeitraffer“ zersetzt.

Eine solche Methode wurde kürzlich von einem Team von Wissenschaftlern des Leibniz-Instituts für Katalyse in Rostock (LIKAT), der RWTH Aachen und der Julius-Maximilians-Universität Würzburg in Begleitung der Firma RD&C (Wien, Österreich) entwickelt. Die Forschungsergebnisse wurden jetzt in der Fachzeitschrift ACS Central Science veröffentlicht.

Nahezu alle Medikamente sind Mehrkomponenten- oder Mehrphasensysteme, die in eine Matrix eingebettet sind, also beispielsweise Hilfs- und Trägerstoffe enthalten. Diese Zusatzstoffe können im Laufe der Zeit, beispielsweise bei längerer Lagerung der Arzneimittel, mit dem Wirkstoff interagieren und die Wirkung des Arzneimittels beeinträchtigen. Die pharmazeutische Industrie muss alle Stabilitätsdaten offenlegen, bevor ein neues Arzneimittel zugelassen wird. Daher besteht großes Interesse an der Entwicklung zuverlässiger Prognoseinstrumente zur Beurteilung der Sicherheit von Arzneimitteln.

Derzeit sind solche Vorhersagewerkzeuge für Festkörpereigenschaften, insbesondere im Hinblick auf die Stabilität und Degradation des Festkörpers, jedoch begrenzt. Darüber hinaus sind Geschwindigkeit und Zersetzungsprodukte von Festkörperabbauprozessen für jede Verbindung einzigartig, was die Entwicklung von Stabilitätsmodellen sehr zeitaufwändig und kostspielig macht. Es gibt Vorhersagemethoden für wässrige Umgebungen, die jedoch zu hohen Fehlerraten führen. Da unter diesen Bedingungen häufig irrelevante Abbauprodukte entstehen, bedeuten diese Vorhersagemethoden ein hohes finanzielles und gesundheitliches Entwicklungsrisiko für den Hersteller neuer Medikamente und für den Kunden.

Basierend auf von RD&C und dem Team erfolgreich durchgeführten Proof-of-Concept-Studien wurde nun eine einzigartige und innovative experimentelle Methode zur Vorhersage von Stabilitätsprofilen und Abbauwegen in festen Verbindungen, Mischungen und Matrizen entwickelt. In der Literatur wird der Ansatz als Mechanochemie bezeichnet. Bei diesem Ansatz wird das isolierte Medikament oder das vermarktete pharmazeutische Produkt in einer Schwingmühle in Gegenwart eines zersetzungsinduzierenden Reagenzes behandelt. Innerhalb von weniger als 15 Minuten sind Abbauprozesse zu beobachten. Everaldo Krake (LIKAT Rostock), Erstautor der Studie und frisch promovierter Nachwuchswissenschaftler, erklärt: „Wir konnten dies an einer Reihe strukturell ähnlicher sogenannter Thienopyridine zeigen, das sind die Wirkstoffe in Thrombozytenaggregationshemmern. Entscheidend für die.“ Erfolgreich war die Zusammenarbeit mit der Gruppe um Carsten Bolm (RWTH Aachen), einem weltweit führenden Experten auf dem Gebiet der Mechanochemie, und dem Team von Ulrike Holzgrabe (Universität Würzburg), einer renommierten pharmazeutischen Chemikerin Die Profile sind sowohl für das reine Arzneimittel als auch für das fertige Arzneimittel identisch. Damit können für diese Arzneimittelklasse reproduzierbare und relevante Aussagen in kurzen Reaktionszeiten allein mit dem Wirkstoff getroffen werden. Dies wäre für eine beschleunigte Arzneimittelzulassung von großer Bedeutung.

Laut den Autoren stellt dieser neue Ansatz einen Paradigmenwechsel in der Anwendung mechanochemischer Prozesse in der organischen Chemie dar. „Im Allgemeinen werden mechanochemische Studien zur Transformation kleiner organischer Moleküle, insbesondere Arzneimittel, mit dem Ziel durchgeführt, spezifische Strukturmotive zu erzeugen. Die jetzt veröffentlichte neue Arbeit unterstreicht das Potenzial dieses Ansatzes, auch spezifische Strukturmotive für den Abbau anzuvisieren.“ sagt Carsten Bolm. Dies könnte nicht nur für Arzneimitteltests, sondern auch für die organische Synthese im Allgemeinen wichtig sein. „In Zukunft wird es interessant sein, diesen mechanochemischen Ansatz auf andere Wirkstofffamilien zu übertragen und die Rolle anderer Reize wie Licht oder Temperatur für den forcierten Abbauprozess zu bewerten“, schließt Ulrike Holzgrabe.

E. F. Krake, L. Backer, B. Andres, W. Baumann, N. Handler, H. Buschmann, U. Holzgrabe, C. Bolm, T. Beweries, ACS Cent. Sci. 2023

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