Finger am Puls der Medikamentenverabreichung: Präklinische Studie könnte den Weg für mehrere Medikamentendosen in einer einzigen Injektion ebnen

18. Mai 2023

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von Karen Olsen, National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering

Pharmazeutische Medikamente können Leben retten, doch die bestimmungsgemäße Einnahme dieser Medikamente – insbesondere bei Menschen mit chronischen Erkrankungen – kann aus verschiedenen Gründen eine Herausforderung sein. Eine Verbesserung der Medikamenteneinhaltung könnte ungünstige gesundheitliche Folgen, Krankenhauseinweisungen und vermeidbare Todesfälle reduzieren und gleichzeitig die Gesundheitskosten allein in den Vereinigten Staaten um bis zu 300 Milliarden US-Dollar pro Jahr senken.

Eine mögliche Möglichkeit, die Therapietreue zu erhöhen, besteht darin, die Häufigkeit der Medikamenteneinnahme zu verringern. Dies kann durch ein System mit kontrollierter Freisetzung erreicht werden, bei dem eine einzige Injektion ein Medikament enthält, das über einen längeren Zeitraum hinweg kontinuierlich im Körper freigesetzt wird. Leider geben viele Systeme mit kontrollierter Freisetzung einen erheblichen Teil ihrer Ladung direkt nach der Injektion ab, was zu einer inkonsistenten Medikamentendosierung führen kann – zunächst wird mehr Medikament freigesetzt (was möglicherweise zu Toxizität führt) und mit der Zeit wird weniger Medikament freigesetzt (möglicherweise bei zu geringer Dosierung). Dosis, um wirksam zu sein). Ein System, das diskrete Dosen zu bestimmten Zeitpunkten freisetzen könnte, könnte die Art und Weise der Medikamentenverabreichung revolutionieren, von Impfungen mit mehreren Dosen bis hin zu täglichen Medikamenten.

Als Reaktion auf diese Herausforderung haben Forscher der Rice University PULSED (für Particles Uniformly Liquified and Sealed to Encapsulate Drugs) entwickelt. Ihre Methode, über die kürzlich in Advanced Materials berichtet wurde, erzeugt mit Medikamenten gefüllte Mikropartikel, die so manipuliert werden können, dass sie ihre therapeutische Ladung Tage oder Wochen nach der Injektion abbauen und freisetzen. Durch die Kombination mehrerer Mikropartikel mit unterschiedlichen Abbauzeiten in einer einzigen Injektion könnten die Forscher eine Arzneimittelformulierung entwickeln, die über einen längeren Zeitraum viele Dosen abgibt.

„Als Fachgebiet sind wir ständig bestrebt, wirksame und effiziente Arzneimittelverabreichungssysteme zu entwickeln, die den therapeutischen Nutzen maximieren und Nebenwirkungen minimieren, was letztendlich die Medikamenteneinhaltung verbessern kann“, sagte Luisa Russell, Ph.D., Programmdirektorin in der Abteilung für Discovery Science & Technology am National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB). „Mit der Kombination mehrerer Dosen in einer einzigen Behandlung könnte das hier beschriebene System zur kontrollierten Freisetzung die Therapielandschaft verändern und möglicherweise die Notwendigkeit einer häufigen Medikamentenverabreichung sowohl zu Hause als auch in der Klinik überflüssig machen.“

Die PULSED-Mikropartikel bestehen aus PLGA oder Poly(milch-co-glykolsäure), einem häufig verwendeten Polymer in einer Reihe von FDA-zugelassenen Geräten. PLGA besteht aus sich wiederholenden Einheiten von Milchsäure und Glykolsäure, zwei Molekülen, die natürlicherweise in unserem Körper vorkommen. Durch die Verlängerung der Gesamtlänge des Polymers, die Änderung des Verhältnisses von Milchsäure zu Glykolsäure und die „Abdeckung“ des Endes des Polymers mit verschiedenen Molekülen können Forscher bestimmen, wie lange es dauert, bis PLGA zerfällt (und dadurch seine therapeutische Nutzlast freisetzt). .

„In unserem Fall können wir Populationen von Mikropartikeln mit unterschiedlichen PLGA-Zusammensetzungen kombinieren, die jeweils ihren gesamten Inhalt zu einem bestimmten Zeitpunkt freisetzen“, erklärte der leitende Studienautor Kevin McHugh, Ph.D., Assistenzprofessor an der Rice University. „Dadurch können wir mehrere Release-Ereignisse zu bestimmten, vorher festgelegten Zeiten erreichen.“

So werden die wirkstoffbeladenen Mikropartikel hergestellt: Erhitztes, halbflüssiges PLGA wird in eine Form gepresst und dann abgekühlt, wobei es in Form von Hohlzylindern mit einer Öffnung an der Oberseite erstarrt. Der Kern jedes Mikropartikels wird mit therapeutischer Ladung gefüllt, und dann wird die Oberseite der Mikropartikel erhitzt, wodurch das PLGA schmilzt und über die Öffnung fließt, um das Medikament im Inneren abzudichten. Die ersten Partikel, die die Forscher entwickelten, hatten einen Durchmesser von 400 Mikrometern (als Referenz: Die Dicke eines Zehncentstücks beträgt etwa 1350 Mikrometer).

Als ersten Schritt füllten die Forscher vier verschiedene PLGA-Mikropartikelhüllen mit Dextran (einer Zuckerart), das mit einem fluoreszierenden Molekül markiert war, was ihnen die einfache Visualisierung und Messung der Ladungsfreisetzung ermöglichte. Sie inkubierten die Mikropartikel in einem Körpertemperaturpuffer, um reale Bedingungen nachzuahmen, und stellten fest, dass die Mikropartikel ihren Inhalt in gestaffelten Abständen freisetzten, die je nach PLGA-Formulierung zwischen etwa acht und 31 Tagen lagen. Wichtig ist, dass die Forscher herausfanden, dass jede Mikropartikelformulierung ihre Ladung schnell freisetzte und 75 % des Dextrans über einen Zeitraum von etwa ein bis drei Tagen entleerte. Sie kamen zu ähnlichen Ergebnissen, als sie die Experimente an Mäusen wiederholten.

„Während wir in dieser Studie die Abbauzeit der Mikropartikel auf etwa fünf Wochen verlängert haben, haben wir gerade erst damit begonnen, an PLGA-Zusammensetzungen herumzubasteln, um deren Abbauzeiten und die anschließende Wirkstofffreisetzung weiter zu verlängern“, sagte McHugh. „Basierend auf unserer bisherigen Arbeit mit anderen Systemen sind wir zuversichtlich, dass wir die Veröffentlichung durch die Änderung der PLGA-Länge und der Komponentenverhältnisse auf sechs Monate und wahrscheinlich noch viel länger verlängern können.“

Nachdem die Forscher ihren Mikropartikel-Herstellungsprozess optimiert hatten, mussten sie sicherstellen, dass ein pharmazeutisches Medikament auch dann noch verwendbar ist, wenn es darin eingeschlossen ist. Viele Medikamente – insbesondere biologische Wirkstoffe, die aus lebenden Komponenten entwickelt werden – reagieren empfindlich auf Hitze, mit der die Forscher ihre Mikropartikel versiegeln.

Darüber hinaus wollten die Forscher sicher sein, dass eine langfristige Lagerung im menschlichen Körper – Bedingungen, bei denen die Mikropartikel erhitzt und angesäuert werden – das Medikament nicht negativ beeinflusst. Sie verkapselten Bevacizumab (einen von der FDA zugelassenen Antikörper, der zur Behandlung mehrerer Krebsarten eingesetzt wird) zusammen mit verschiedenen Arten von Hilfsstoffen (inaktive Arzneimittelstabilisatoren) in ihre Mikropartikel und bewerteten die Aktivität des Arzneimittels. Mit der richtigen Kombination von Hilfsstoffen setzten die Mikropartikel bioaktives und lebensfähiges Bevacizumab frei, selbst nach Wochen unter simulierten Körperbedingungen.

Schließlich wollten die Forscher neue Maßstäbe setzen und ihre Mikropartikel weiter miniaturisieren. Während die ursprünglichen Partikel problemlos durch eine 18-Gauge-Nadel fließen könnten, die routinemäßig beispielsweise zur Blutentnahme verwendet wird, werden für Kinderimpfungen und die Insulinverabreichung kleinere Nadeln bevorzugt, die typischerweise im Bereich von 22 bis 31 Gauge liegen. Mit einer kleineren Form und der gleichen Herstellungsmethode konnten die Forscher die Mikropartikel auf einen Durchmesser von 100 Mikrometern schrumpfen. Die Beladungskapazität dieser winzigen Mikropartikel ist 50-fach geringer als die der ursprünglichen Mikropartikel, sie könnten jedoch möglicherweise sogar mit den kleinsten häufig verwendeten Nadeln verwendet werden, sagte McHugh. Zukünftige Arbeiten werden die Bewertung der Zerfallszeit und der Ladungsfreisetzung dieser miniaturisierten Partikel umfassen.

„Wege der Arzneimittelverabreichung werden im Bereich der pharmazeutischen Medizin oft unterschätzt“, sagte McHugh. „Obwohl sich unsere Studie noch in einem frühen Entwicklungsstadium befindet, könnte sie die Art und Weise verändern, wie Routineimpfungen und wiederkehrende Medikamente verabreicht werden, und so letztendlich die Medikamenteneinhaltung und die menschliche Gesundheit verbessern.“

Mehr Informationen: Tyler P. Graf et al., A Scalable Platform for Fabricating Biodegradable Microparticles with Pulsatile Drug Release, Advanced Materials (2023). DOI: 10.1002/adma.202300228

Zeitschrifteninformationen:Fortgeschrittene Werkstoffe

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