Klinische Herausforderungen: HR

von Mark L. Fuerst, beitragender Autor, MedPage Today, 19. Dezember 2022

Hormonrezeptor (HR)-positive Brustkrebserkrankungen, die sowohl Östrogenrezeptoren (ERs) als auch Progesteronrezeptoren exprimieren, machen die Mehrheit aller Brustkrebserkrankungen aus. Hormonabhängige Krebserkrankungen können oft erfolgreich mit einer Vielzahl von Medikamenten behandelt werden, die ER modulieren oder Östrogen reduzieren. Obwohl HER2-positiver Brustkrebs tendenziell mit einer schlechteren Prognose verbunden ist als HER2-negativer Brustkrebs, hat das Aufkommen gezielter Anti-HER2-Therapien wie Trastuzumab (Herceptin) und Pertuzumab (Perjeta) die Ergebnisse für Patientinnen mit HER2 verbessert. positive Krankheit.

Etwa 10 % aller Brustkrebstumoren sind sowohl HR-positiv als auch HER2-positiv. Bei diesen Krebsarten kommt es zu einer komplexen Wechselwirkung zwischen den endokrinen und HER2-Signalwegen, die mit diesen Rezeptoren verbunden sind. Traditionell gibt es drei Hauptbehandlungsmöglichkeiten für diese Untergruppe von Brusttumoren:

„Die Behandlungsklassen für Patientinnen mit HR-positivem/HER2-positivem Brustkrebs nehmen zu“, sagte Dr. Sibel Blau vom Quality Cancer Care Alliance Network unabhängiger onkologischer Gemeinschaftspraxen. „Im Allgemeinen unterziehen sich diese Patienten bis zu einem Jahr lang einer systemischen Anti-HER2-Behandlung und erhalten dann möglicherweise Neratinib [Nerlynx], eine oral gezielte Tyrosinkinase-Inhibitor-Anti-HER2-Therapie. Gleichzeitig bieten wir immer eine Antiöstrogentherapie an.“ um Östrogen in Tumoren gezielt einzusetzen.

Die Erstlinientherapie bei kleinen Brusttumoren im Frühstadium ist eine Operation, gefolgt von einer systemischen Anti-HER2-Behandlung mit Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie oder Antiöstrogentherapie. Patienten mit nodalpositiven, großen Tumoren erhalten im Vorfeld eine Chemotherapie plus Anti-HER2-Therapie und möglicherweise eine Überweisung an eine klinische Studie, um andere Behandlungen zu integrieren.

Die Erstbehandlung bei fortgeschrittener Erkrankung dieser Patienten ist eine Chemotherapie wie Docetaxel in Kombination mit den monoklonalen Antikörpern Trastuzumab und Pertuzumab.

„Die Wahl der Chemotherapie variiert von Patient zu Patient, je nachdem, wie groß die Erkrankung ist und wie weit sie lokal fortgeschritten ist“, sagte Blau. Wenn der Patient nach der Operation und Behandlung immer noch eine Resterkrankung hat, erhält er typischerweise Ado-Trastuzumab-Emtansin (T-DM1; Kadcyla) und ein Angebot an Neratinib.

„Bei fast allen Therapien ist Trastuzumab für ein Jahr die Standardbehandlung“, sagte sie. „Eine Ausnahme bildet die Resterkrankung, bei der T-DM1 Herceptin ersetzt.“

Patienten im Stadium IV werden Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) verschrieben, die an HER2 binden. „Diese gezielten Therapien wie Trastuzumab Deruxtecan [T-DXd, Enhertu] enthalten eine toxische Ladung, um Krebszellen abzutöten“, erklärte Deborah Patt, MD, PhD, MBA, von Texas Oncology in Austin. ADCs werden in klinischen Studien auch in die Behandlung von Erkrankungen im Stadium II/III einbezogen.

Fulvestrant (Faslodex) hat sich bei der Behandlung von HR-positiven/HER2-positiven Patienten mit mehreren Metastasen, die zuvor eine Anti-HER2-Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie oder einem Aromatasehemmer erhalten haben, als nützlich erwiesen. Eine Kombination aus Abemaciclib (Verzenio), Fulvestrant und Trastuzumab in der monarcHER-Phase-II-Studie bei fortgeschrittenem HR-positivem/HER2-positivem Brustkrebs verbesserte das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Standardtherapie mit Trastuzumab plus Chemotherapie.

Ein weiteres Triplett in der Phase-III-Studie ALTERNATIVE – die duale HER2-Blockade mit Lapatinib (Tykerb) und Trastuzumab plus einem Aromatasehemmer – zeigte einen PFS-Vorteil bei der Behandlung postmenopausaler Frauen mit HR-positivem/HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs.

Östrogentherapie-haltige Erstlinientherapien können bei der Untergruppe der Patientinnen mit HR-positivem/HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs mit Vorteilen verbunden sein. Patienten, die nach einer Anti-HER2-Therapie mit Chemotherapie mit einer Östrogen-Erhaltungstherapie behandelt wurden, hatten deutlich bessere Überlebensergebnisse als diejenigen, die keine Östrogen-Erhaltungstherapie erhielten.

Wie bei allen Brustkrebspatientinnen müsse auch diese Patientengruppe im Einzelfall beurteilt werden, betonte Blau. „Wir müssen Komorbiditäten verstehen und zunächst die richtige Behandlung auswählen. Die Sequenzierungsstrategie ist wichtig. Mitten in der Herceptin-Behandlung werde ich über die zukünftige orale Therapie sprechen. Wir müssen Informationen mit der Patientin teilen und sie in die Behandlung einbeziehen.“ Strategie."

Eine der Komplikationen bei der Behandlung der HR-positiven/HER2-positiven Untergruppe ist die Entwicklung einer Behandlungsresistenz. In der Kohorte der Patienten mit HER2-verstärktem Krebs entwickeln etwa 50 % Hirnmetastasen.

„Patienten entwickeln Resistenzmechanismen gegen die Standardtherapie, und wir müssen andere Strategien zur Krankheitskontrolle erforschen“, sagte Patt. Als kleines Molekül hat Neratinib den Vorteil, dass es die Blut-Hirn-Schranke passiert und daher leichter mit Hirnmetastasen umgehen kann.

Präzisionsmedizin kann dabei helfen, Behandlungsstrategien zu entwickeln und zu beurteilen, was zu Resistenzen führt. Ein besseres Verständnis der Krankheit hat beispielsweise zu neoadjuvanten Therapien geführt. „Wir können mit größerer Wahrscheinlichkeit herausfinden, ob der Patient vollständig anspricht oder nicht, und können bestimmte Behandlungen und die daraus resultierenden Nebenwirkungen vermeiden“, erklärte Blau.

Bei frühzeitiger Intervention ist die Kardiotoxizität in der Regel reversibel und vorübergehend. Die meisten Ärzte, die Brustkrebs behandeln, wissen, dass sie ihre Patientinnen mit Echokardiogrammen überwachen und vorsichtig sein müssen, wenn sie unter Trastuzumab unter Atemnot leiden, sagte Blau.

Ein weiteres Problem bei neueren Wirkstoffen ist das hohe Durchfallrisiko. Dies muss behandelt werden, bevor es dosislimitierend wird, kann aber normalerweise kontrolliert werden. Darüber hinaus könne ein kleiner Prozentsatz der Patienten, die ADCs einnehmen, eine interstitielle Lungenerkrankung entwickeln, weshalb Ärzte vorsichtig sein sollten, sagte sie.

Für diese Untergruppe von Patienten entstehen neue Therapiestrategien, bemerkte Patt. „Wir evaluieren ADCs wie T-DXd und verlagern sie in frühere Therapielinien und adjuvante Umgebungen mit hohem Risiko. Ich freue mich darauf, besser zu verstehen, wer weniger und wer mehr Behandlung benötigt.“

Blau wies darauf hin, dass die Immuntherapie ein Bereich von Interesse sei, wobei einige Patienten in klinischen Studien Vorteile zeigten. Immuntherapie plus ADC-Kombinationen werden auf verschiedenen Ebenen ausprobiert, um die harten Auswirkungen einer Chemotherapie in Kombination mit Anti-HER2-Therapien abzuschwächen. Der Fokus liegt darauf, welche Patienten von welchen Medikamenten den größten Nutzen haben und wie Nebenwirkungen minimiert werden können. „Wenn ein Patient eine neoadjuvante Anti-HER2-Therapie erhält und bis zum Zeitpunkt der Operation eine vollständige Reaktion erreicht, können wir eine Chemotherapie vermeiden und den Therapieansatz individuell anpassen“, sagte sie.

Neben Neratinib würden auch andere kleine Moleküle wie Tucatinib (Tukysa) verwendet, sagte Patt, und auch die CDK4/6-Hemmung sei vielversprechend, sei aber noch nicht von der FDA für die HER2-amplifizierte Population zugelassen. „Wir haben viele Fortschritte im HR-positiven und HER2-positiven Bereich erzielt und die Einführung und Verwaltung unserer Nicht-Chemotherapie-Optionen als Frühlinienwahl wird die Versorgung von Patienten in Gemeinden verbessern.“

Offenlegung

Blau und Patt meldeten keine relevanten Interessenkonflikte.