Assoziationsanalyse der Darmmikrobiota

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 9225 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Bei akuter Belastung in großer Höhe wurde eine Hyperaktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüse (HPT)-Achse festgestellt, die Rolle der Darmmikrobiota und Metaboliten ist jedoch unbekannt. Wir verwendeten erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten in einer simulierten Höhe von 5500 m für 3 Tage in einer hypobarisch-hypoxischen Kammer. Anschließend wurden ELISA- und Metabolomanalysen von Serum und 16S-rRNA sowie Metabolomanalysen von Stuhlproben durchgeführt. Im Vergleich zur normoxischen Gruppe waren in der Hypoxiegruppe die Serumwerte für Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), adrenocorticotropes Hormon (ACTH), Corticosteron (CORT) und Thyroxin (tT4) erhöht, während das Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH) erniedrigt war. Bacteroides, Lactobacillus, Parabacteroides, Butyricimonas, SMB53, Akkermansia, Phascolarctobacterium und Aerococcus waren in der Hypoxie-Gruppe angereichert, während [Prevotella], Prevotella, Kaistobacter, Salinibacterium und Vogesella in der normoxischen Gruppe angereichert waren. Die metabolische Analyse ergab, dass eine akute Hypoxie den Lipidstoffwechsel im Stuhl und im Serum erheblich beeinflusste. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass fünf fäkale Metaboliten die Wechselwirkung zwischen TRH, tT4 und CORT mit [Prevotella], Kaistobacter, Parabacteroides und Aerococcus vermitteln können und dass sechs Serummetaboliten die Wirkung von TRH und tT4 auf [Prevotella] und vermitteln können Kaistobacter durch kausale Mediationsanalyse. Zusammenfassend liefert diese Studie neue Beweise dafür, dass Schlüsselmetaboliten die Wechselwirkung zwischen Darmmikrobiota mit HPA- und HPT-Achse unter akuter hypobarer Hypoxie-Belastung vermitteln.

Beim schnellen Aufstieg einfacher Menschen in große Höhen über 2500 m kommt es in der Regel zur akuten Bergkrankheit (AMS), die mit einer Kombination von Symptomen wie Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Schwindel, Anorexie und Übelkeit mit Erbrechen auftritt1. Magen-Darm-Probleme2 können die Darmmikrobiota in Bevölkerungsgruppen beeinträchtigen, die in großer Höhe exponiert sind. Es wurde festgestellt, dass Prevotella im Kot von Tibetern in großen Höhen (3600 m) angereichert war, wohingegen Bacteroides im Han-Stuhl angereichert war3. Tibeter, die auf 4800 m leben, haben eine Flora, die reich an butyratproduzierenden Bakterien ist3. Expeditionsteilnehmer, die Höhen über 5000 m ausgesetzt waren, verzeichneten einen signifikanten Rückgang der Darmprobiotika wie Bifidobakterien im Kot und einen signifikanten Anstieg darmpathogener Bakterien4.

Neuroendokrine Hyperaktivität kann an der Regulierung der Immunfunktion, des Gefäßstresses, des Energiestoffwechsels, der Emotionen und des Schlafs beteiligt sein5,6. Mehrere Studien haben Veränderungen verschiedener Hormonkonzentrationen in großer Höhe gezeigt, darunter einen Anstieg von Noradrenalin und Cortisol7,8, einen akuten Anstieg von Schilddrüsen-stimulierendem Hormon (TSH), Thyroxin (tT4), freiem Thyroxin (fT4), Trijodthyronin (tT3) und freies Trijodthyronin (fT3)9,10,11, das sich dann unter chronischer Hypoxie-Exposition allmählich erholen oder abnehmen kann10,11,12. Allerdings sind die Mechanismen der Aktivierung der HPA- und HPT-Achse bei akuter hypobarer Hypoxie (AHH) noch nicht vollständig verstanden.

Interessanterweise haben unsere früheren Arbeiten gezeigt, dass sich die Darmmikrobiota, die HPA-Achse und die HPT-Achsenhormone bei Ratten in einer simulierten Höhe von 5500 m deutlich verändert haben, insbesondere in der akuten Phase13. Die Mechanismen sind noch nicht vollständig geklärt, obwohl durch Spearman-Korrelationsanalyse eine Korrelation zwischen Hormonen und Darmmikrobiota festgestellt wurde.

Als potenzielles endokrines Organ produziert die Darmmikrobiota Metaboliten mit Signalfunktionen oder Chemikalien mit hormonellen Eigenschaften, wie etwa kurzkettige Fettsäuren (SCFAs), Neurotransmitter, Vorläufer neuroaktiver Verbindungen, Gallensäuren und Cholinmetaboliten, Magen-Darm-Hormone und bakterielle Bestandteile14 ,15. Metaboliten werden von Bakterien in das Darmlumen abgesondert und über das Blut zu Effektororganen (z. B. Gehirn) transportiert. Bakterien im Darm können wiederum auf die Hormone des Wirts reagieren, die die Homöostase der Mikrobiota und die Produktion von Metaboliten beeinflussen und möglicherweise den pathologischen Zustand des Wirts beeinflussen. Beispielsweise stimuliert ein erhöhter Noradrenalinspiegel das Wachstum von nicht pathogenen kommensalen E. coli und anderen gramnegativen Bakterien im Darm16. Veränderungen in der mikrobiellen Zusammensetzung des Darms und der Darmpermeabilität wirken sich auch auf die Hormone der HPA-Achse und der HPT-Achse aus17. Eine solche Wechselwirkung zwischen Wirts- und Darmmikrobiota kann anfällig für Umweltstress sein und spielt eine wichtige Rolle bei der Hypoxie-Anpassung.

Insgesamt wird es neue Einblicke in den Interaktionsmechanismus von Darmmikrobiota, Metaboliten und Neuroendokrinen liefern, um die kritischen Metaboliten zu untersuchen, die die Korrelation zwischen Darmmikroben und neuroendokrinen Hormonen des Wirts unter AHH-Exposition vermitteln. Daher untersuchten wir die Wechselwirkung zwischen Darmmikroben und den Hormonen der HPT-Achse und der HPA-Achse des Wirts, die durch Stuhl- und Serummetaboliten bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten in einer simulierten Höhe von 5500 m für 3 Tage vermittelt werden, und lieferten medizinische Schutzdaten für Populationen in großer Höhe.

Im Vergleich zur Kontrolle war das Körpergewicht der Hypoxiegruppe signifikant reduziert (Kontrolle: 337,55 ± 21,74 g vs. Hypoxie: 270,95 ± 9,88 g, t-Test, p < 0,0001). Die Nahrungsaufnahme der Hypoxie-Gruppe nahm während der akuten Hypoxie-Exposition ab (durchschnittliche Nahrungsaufnahme der Hypoxie-Gruppe: 9,65 g/Tag/Ratte, durchschnittliche Nahrungsaufnahme der Kontrollgruppe: 25,29 g/Tag/Ratte). Im Vergleich zur Kontrolle waren die Serumspiegel von CRH (t-Test, p < 0,0001), ACTH (t-Test, p = 0,0006) und CORT (t-Test, p < 0,007) signifikant erhöht (Abb. 1a–c). , wohingegen TRH (t-Test, p < 0,0001) und tT4 (t-Test, p = 0,0058) in der Hypoxiegruppe signifikant verringert waren (Abb. 1d, e). Es gab keine signifikanten Veränderungen der TSH-, fT4-, fT3- oder tT3-Spiegel (Ergänzende Abbildung 1a – d, t-Test, p > 0,05).

Auswirkung der simulierten Höhe auf 5500 m auf die Hormone der HPT-Achse und der HPA-Achse. Serumspiegel von CRH (a), ACTH (b), CORT (c), TRH (d), tT4 (e). Die Daten wurden als Mittelwert ± SEM ausgedrückt. n = 6/Gruppe. ∗∗p < 0,01, ∗∗∗p < 0,001, ∗∗∗∗p < 0,0001 im Vergleich zur Kontrollgruppe unter Verwendung zweiseitiger ungepaarter t-Tests. CRH Corticotropin-Releasing-Hormon, ACTH-Adrenocorticotropes Hormon, CORT-Corticosteron, TRH Thyrotropin-Releasing-Hormon, tT4-Thyroxin.

Basierend auf einer Sequenzähnlichkeit von 97 % wurden 22.248 operative taxonomische Einheiten (OTUs) identifiziert und dann 38 Phyla, 99 Klassen, 160 Ordnungen, 198 Familien und 254 Gattungen zugeordnet. Akute Hypoxie-Exposition hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Alpha-Diversität, gemessen mit Shannon-Index, Chao 1 oder beobachteten OTUs (Abb. 2a, Mann-Whitney-Test, p > 0,05). Eine Hauptkoordinatenanalyse (PCoA)-Darstellung der Bray-Curtis-Abstände bestätigte, dass sich die Proben gruppierten und zwischen den Gruppen trennten (Abb. 2b). Die lineare Diskriminanzanalyse Effect Size (LEfSe)18 identifizierte 13 Differenzialgattungen. Firmicutes und Verrucomicrobia waren in der Hypoxiegruppe auf Phylumebene signifikant angereichert (Abb. 2c, d, LDA-Score > 3, KW-Rangsummentest und paarweiser Wilcoxon-Test, p <0,05). Bacteroides, Lactobacillus, Parabacteroides, Butyricimonas, SMB53, Akkermansia, Phascolarctobacterium und Aerococcus waren in der Hypoxiegruppe angereichert, wohingegen [Prevotella], Prevotella, Kaistobacter, Salinibacterium und Vogesella auf Gattungsebene in der normoxischen Gruppe angereichert waren (Abb. 2c, d , LDA-Score > 3, KW-Rangsummentest und paarweiser Wilcoxon-Test, p < 0,05).

Auswirkung der simulierten Höhe auf 5500 m auf die Darmmikrobiota. (a) Die Alpha-Diversität in der Darmmikrobiota wurde mit dem Shannon Index unter Verwendung des Mann-Whitney-Tests analysiert. Die Daten wurden als Mittelwert ± SEM, n = 6/Gruppe ausgedrückt. (b) Diagramm der Hauptkoordinatenanalyse (Bray-Curtis-Distanz) der mikrobiellen Gemeinschaftsstruktur im Darm. (c) Histogramme der Rangfolgebewertungen der linearen Diskriminanzanalyse (LDA) (Schwellenwert > 3, p < 0,05), berechnet für Merkmale, die zwischen der Hypoxiegruppe (grüne Blöcke) und der Kontrollgruppe (rote Blöcke) unterschiedlich häufig vorkommen, und (d) Kladogrammkartierung der Unterschiede in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota zwischen der Hypoxiegruppe (grüne Blöcke) und der Kontrollgruppe (rote Blöcke) gegenüber taxonomischen Bäumen, die durch LEfSe generiert wurden, zeigten signifikante Unterschiede in der mikrobiellen Zusammensetzung des Darms.

Unterschiede in den Metabolitenprofilen von Kot und Serum zwischen Hypoxie- und Normoxiegruppen wurden durch orthogonale partielle Diskriminanzanalyse der kleinsten Quadrate (OPLS-DA) aufgedeckt (Abb. 3a, b). Insgesamt wurden 2945 Metaboliten im Kot und 1457 Metaboliten im Serum identifiziert. Die multivariate Analyse identifizierte 233 Differenzialmetaboliten im Kot und 66 Differenzialmetaboliten im Serum mit einem Cutoff-Wert von variabler Bedeutung in der Projektion (VIP) von mehr als 1 und einem p-Wert von weniger als 0,05 (t-Tests, ergänzende Abbildung 2a), davon 9 Metaboliten wurden im Serum und im Kot gleichzeitig herunterreguliert, darunter fünf Glycerylphosphatide (LysoPE(0:0/20:2(11Z,14Z)), LysoPE(0:0/24:6(6Z,9Z,12Z,15Z,18Z). ,21Z)), PC(18:2(2E,4E)/0:0), PE(16:0/18:2(9Z,12Z)) und PS(P-20:0/22:4( 7Z,10Z,13Z,16Z))), zwei langkettige Fettsäuren (2E,5Z,8Z,11Z,14Z-Eicosapentaensäure und Palmitinsäure), ein Prenollipid (Cadinen) und ein Fettacyl (Muricoreacin)( Ergänzende Abb. 2b–j). Die Visualisierung der 50 wichtigsten Differenzialmetaboliten nach VIP-Werten im Kot und Serum ist in Abb. 4a bzw. b dargestellt. Die unterschiedlichen Metaboliten im Kot waren hauptsächlich Fettsäure, Prenollipide, Glycerophospholipide sowie Steroide und Steroidderivate (Abb. 5a). Signifikant veränderte Metaboliten des Serums waren hauptsächlich Glycerophospholipide, Fettacyle und Sphingolipide (Abb. 5b). Bemerkenswerterweise wurden die meisten Glycerophospholipide und Fettsäure-Metaboliten im Serum unter akuter Hypoxie-Exposition herunterreguliert (Abb. 5b). Darüber hinaus wurde die Signalweganalyse der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) verwendet, um veränderte Serum- und Stuhlmetaboliten den Stoffwechselwegen zuzuordnen. Das Ergebnis zeigte, dass es sich bei den gemeinsam veränderten Signalwegen in Kot und Serum um „Biosynthese ungesättigter Fettsäuren“ (Abb. 5c, d, Fäkalmetaboliten: p = 0,0029, Serummetaboliten: p = 0,0349) und „Fettsäurebiosynthese“ (Abb. 5c, d, fäkale Metaboliten: p = 0,0292, Serummetaboliten: p = 0,0317). Darüber hinaus umfassten die veränderten Wege der fäkalen Metaboliten auch den „Arachidonsäure-Metabolismus“ (Abb. 5c, p < 0,0001) und den „PPAR-Signalweg“ (Abb. 5c, p = 0,0274) sowie Serummetaboliten, die mit „Fettsäureabbau“ angereichert waren. (Abb. 5d, p = 0,0003) und „Fettsäureverlängerung in Mitochondrien“ (Abb. 5d, p = 0,0175).

Einfluss der simulierten Höhe auf 5500 m auf die Stuhl- und Serummetabolomik. Orthogonale partielle Diskriminanzanalyse der kleinsten Quadrate (OPLS-DA) von Stuhl- (a) und Serummetaboliten (b). FC-Kot der Kontrollgruppe, FH-Kot der Hypoxie-Gruppe, SC-Serum der Kontrollgruppe, SH-Serum der Hypoxie-Gruppe. n = 6/Gruppe.

Heatmap der 50 am häufigsten veränderten Metaboliten, geordnet nach variabler Bedeutung in der Projektion (VIP) in Kot (a) und Serum (b) mit einem Cutoff-Wert von VIP > 1 und p < 0,05 (t-Tests).

Klassifizierung und KEGG-Signalweganalyse veränderter Metaboliten. Das Schmetterlingsdiagramm zeigte die Klassifizierung veränderter Metaboliten (Hypoxie vs. Kontrolle) in Kot (a) und Serum (b). KEGG-Signalweganalyse (https://www.kegg.jp/kegg/kegg1.html) unterschiedlicher Metaboliten in Kot (c) und Serum (d). Das Blasendiagramm zeigte die Zuordnung unterschiedlicher Metaboliten zu den entsprechenden Stoffwechselwegen. Die gepunkteten Linien zeigten den Cutoff-p-Wert von 0,05 an. Die Größe der Blase gibt die Anzahl der veränderten Metaboliten an, die in jedem KEGG-Weg enthalten sind. n = 6/Gruppe.

Metaboliten spielen eine wichtige Rolle im Zusammenhang mit Wirt-Mikrobiota-Interaktionen. Daher untersuchten wir anschließend die wichtigsten Stuhl- und Serummetaboliten, die die Wechselwirkung zwischen Hormonen und Darmmikrobiota vermitteln, mittels Kausalmediationsanalyse (CMA). Wie in Abb. 6 dargestellt, konnte ein signifikanter kausaler Zusammenhang zwischen der Darmmikrobiota und den veränderten Hormonen identifiziert werden, die durch 6 Serummetaboliten und 5 Stuhlmetaboliten vermittelt werden. Der entsprechende durchschnittliche kausale Mediationseffekt (ACME), der durchschnittliche direkte Effekt (ADE) und der Gesamteffekt sind in der Ergänzungstabelle S1 online zu finden (p < 0,05).

Die Analyse der kausalen Mediation ergab, dass potenzielle Stuhl- und Serummetaboliten den kausalen Zusammenhang zwischen Hormonen und Darmmikroben vermitteln. Blaue Linien, negativer Koeffizient; Rote Linien, positiver Koeffizient. Die Pfeile von Metaboliten zu Bakteriengattung und Hormonen und von Bakteriengattung und Hormonen zu Metaboliten implizieren die Vorstellung, dass diese Indikatoren einander in der dargestellten Richtung beeinflussen. CORT-Corticosteron, TRH Thyrotropin-Releasing-Hormon, tT4-Thyroxin.

Serum LysoPE(0:0/22:2(13Z,16Z)), PC(16:0/3:0), 1,3E,6Z,9Z-Nonadecatetraen könnte die negative Wirkung von TRH auf [Prevotella] und Stuhl vermitteln 3-(2,4-Cyclopentadien-1-yliden)-5alpha-androstan-17beta-ol könnte die positive Wirkung von TRH auf Aerococcus vermitteln. Serum-Cadinen, LysoPE (0:0/22:5(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)) und Palmitoleinsäureethylester könnten den negativen Einfluss von tT4 auf Kaistobacter vermitteln. Fäkales Oxymesteron könnte die negative Wirkung von CORT auf Parabacteroides vermitteln und der negative Einfluss von CORT auf Aerococcus könnte durch 3-(2,4-Cyclopentadien-1-yliden)-5alpha-androstan-17beta-ol vermittelt werden.

Der negative Einfluss von [Prevotella] und der positive Einfluss von Aerococcus auf TRH wurden durch denselben fäkalen Metaboliten vermittelt: das Antibiotikum X 14889C. Fecal Pro Val Asn Arg könnte die negative Wirkung von Kaistobacter auf tT4 vermitteln. Fäkale Lovastatinsäure (Mevinolinsäure) könnte die negative Wirkung von Aerococcus auf die CORT vermitteln.

Eine Störung der neuroendokrinen Reaktion trat nach Exposition in großer Höhe über 5000 m auf. Unsere Studie zeigte, dass die HPA-Achse deutlich aktiviert ist und TRH und tT4 der HPT-Achse bei männlichen Ratten bei akuter Exposition in großer Höhe gehemmt wurden, was mit früheren Studien übereinstimmt7,19,20. Eine neuroendokrine Dysfunktion im Zusammenhang mit akutem Hypoxie-Stress kann ein Auslöser für verminderten Appetit sein21.

Darüber hinaus führt eine akute Hypoxie-Exposition zu Veränderungen der Durchlässigkeit der Darmbarriere22 und der Zusammensetzung der Darmmikrobiota23, was zu einer Fehlanpassung des Wirts an große Höhen und zum Auftreten von AMS führt24. Erhöhte Parabacteroides, Akkermansia, Lactobacillus, Bacteroides und verringerte Prevotella wurden auch in menschlichen und tierischen Modellen der AHH-Exposition gefunden25,26,27,28. Bacteroides, Parabacteroides, Butyricimonas, Lactobacillus, Phascolarctobacterium und Akkermansia sind kommensale Darmbakterien, von denen die meisten SCFAs sind, die Bakterien produzieren28,29,30. Unsere Ergebnisse zeigten, dass sie in der Hypoxiegruppe angereichert waren. Frühere Studien ergaben, dass eine höhere Prevotella-Häufigkeit nachweislich an schweren AMS-Symptomen beteiligt ist24. Prevotella war an der Regulierung des Stoffwechsels31 und der Immunität32 beteiligt. In Kombination mit dem Kontext kann vermutet werden, dass adaptive Veränderungen der Darmflora unter akuter Hypoxie-Exposition zur Hypoxie-Anpassung beitragen können.

Immer mehr Beweise deuten auf ein Zusammenspiel zwischen der Zusammensetzung und dem Funktionsprofil der Darmbakteriengemeinschaften und der neuroendokrinen Homöostase hin33,34,35. Unsere Studie legte nahe, dass TRH und tT4 über Serumlipidmetaboliten, einschließlich LysoPE(0:0/22:2(13Z,16Z)) (Glycerophospholipide), PC(16:0/3:0) mit [Prevotella] und Kaistobacter assoziieren könnten. Glycerophospholipide), 1,3E,6Z,9Z-Nonadecatetraen (Fettsäuren), Cadinen (Prenollipide), LysoPE(0:0/22:5(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)) (Glycerophospholipide) und Palmitoleinsäure Säureethylester (Fettacyle). Frühere Studien hatten ergeben, dass die Gattung Prevotella mit der Homöostase der peripheren Schilddrüse zusammenhängt, die Hyperthyreose zunimmt und die Hypothyreose abnimmt35. Beweise hatten den Zusammenhang zwischen TRH und Lipiden gezeigt36,37, und unsere Ergebnisse zeigten, dass TRH und tT4 mit Serumlipiden korrelierten. Darm-Prevotella spp., eine im Darm häufig vorkommende Bakteriengattung, kann den Gewichtsverlust verstärken und den Cholesterinspiegel senken31. Prevotella_9 und Prevotellaceae_NK3B31_group korrelierten signifikant positiv mit Glycerophospholipid-Metaboliten38. LysoPE(0:0/22:5(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z)) ist ein häufig vorkommendes Lysophospholipid (LPL), das möglicherweise eine Signaltransduktionsfunktion hat39. Unsere Studie hat gezeigt, dass es als Mediator zur Vermittlung einer bidirektionalen negativen Wirkung zwischen tT4 und Kaistobacter dienen kann. Diese Ergebnisse könnten darauf hindeuten, dass Serumlipidmetaboliten am Lipidstoffwechsel beteiligt sein und als Signalmolekül fungieren können, um die Wirkung von TRH auf [Prevotella] und tT4 auf Kaistobacter zu vermitteln. Darüber hinaus wird die HPT-Achse möglicherweise durch die Zusammensetzung der Darmmikrobiota beeinflusst. Einige Studien deuten darauf hin, dass die mikrobielle Zusammensetzung des Darms den Jodthyroninstoffwechsel beeinflussen kann40,41,42. Ob und wie die mikrobielle Zusammensetzung die HPT-Achse beeinflusst, ist immer noch eine komplexe und redundante Frage. Obwohl unsere Studie darauf hindeutet, dass Darmmikroben TRH und tT4 über fäkale Metaboliten beeinflussen können, zeigt sie nur geringe Auswirkungen einer akuten Hypoxie auf die Effektorhormone in der HPT-Achse40. Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota können den peripheren T4- und T3-Metabolismus durch von Mikroben stammende Metaboliten beeinflussen, was die Wirkung von gehemmtem TRH auf peripheres T4 und T3 bei akuter Hypoxie-Exposition begrenzt35,40,43.

Die Störung der Darmflora hängt eng mit der Aktivierung der HPA-Achse zusammen. Die Kommunikation zwischen verschiedenen Störungen der Darmmikrobiota und Funktionsstörungen der HPA-Achse steht in engem Zusammenhang mit anderen Systemen wie Immunität, Darmbarriere und Blut-Hirn-Schranke, mikrobiellen Metaboliten und Darmhormonen usw.44. Eine erhöhte Aktivität der HPA-Achse führt zu einer erhöhten Durchlässigkeit der Darmbarriere und zu Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota, während die Darmmikrobiota auch zu einer Aktivierung der HPA-Achse durch von Mikroben stammende Metaboliten und Entzündungsfaktoren führt45. Unsere Forschung legt nahe, dass die meisten fäkalen Metaboliten die Korrelation zwischen Aerococcus mit TRH und CORT vermitteln. Aerococcus, ein Krankheitserreger, der Entzündungen auslösen kann46, war in der Hypoxie-Gruppe signifikant angereichert und mit vier fäkalen Metaboliten assoziiert. Lovastatinsäure, ein hochwirksamer Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitor47, ist ein Inhibitor der Cholesterinsynthese48. Diese Ergebnisse deuten außerdem darauf hin, dass Aerococcus möglicherweise mit fäkalen Steroidmetaboliten interagiert und an der Aktivierung und Regulierung von Cortisol unter Hypoxie beteiligt ist.

Außerdem wurde festgestellt, dass Parabacteroides durch CORT durch die fäkalen Metaboliten Oxymesteron (Steroid) beeinflusst wird. Parabacteroides sind entzündungshemmende Bakterien, die Acetat30 produzieren, das bei akuter Hypoxie-Exposition deutlich erhöht ist. Die Häufigkeit von Parabacteroides korreliert signifikant negativ mit dem Serum-CORT49. Mehrere Studien ergaben, dass Oxymesteron, ein Steroidderivat, die 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase 2 (11β-HSD2)-abhängige Glukokortikoidinaktivierung selektiv unterdrückt und kompetitiv an die Cortisoloxidationsstelle von 11β-HSD250 bindet, was zur Aktivierung des Mineralokortikoidrezeptors (MR) führt. . Unsere Ergebnisse deuten darüber hinaus darauf hin, dass Parabacteroides bei akuter Hypoxie-Exposition durch Oxymesteron durch CORT beeinflusst werden könnte.

In dieser Studie gibt es mehrere Einschränkungen. Erstens deutet die CMA-Analyse lediglich auf das Ziel und die Richtung einer potenziellen Assoziation zwischen Mikrobiota, Metaboliten und Neuroendokrinen für die weitere Studie hin und stellt keinen zertifizierten Kausalzusammenhang dar, der noch durch funktionelle Experimente weiter verifiziert werden muss. Zweitens umfasste die Studie nur die akute Phase der Exposition in großer Höhe, was den möglichen Zusammenhang zwischen der Darmflora und der neuroendokrinen Reaktion von AMS beunruhigt. Zur chronischen Hypoxie-Exposition sind weitere zusätzliche Untersuchungen erforderlich. Drittens beträgt die Stichprobengröße dieser Studie als vorläufige explorative Studie 6 pro Gruppe und die Schlussfolgerungen sind eher spekulativ. Nachfolgende funktionale experimentelle Studien sind zur Verifizierung noch erforderlich.

Zusammenfassend betonte die vorliegende Studie die Funktionsstörung der Hormone HPA-Achse und HPT-Achse, die Störung der Darmmikrobiota und die veränderten Stuhl- und Serummetaboliten bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten in einer simulierten Höhe von 5500 m. Die bidirektionale Assoziation zwischen Darmmikroben mit TRH, tT4 und CORT über mehrere Serum- und Stuhlmetaboliten könnte eine Schlüsselrolle bei der Hypoxieanpassung spielen. Diese Studie untersuchte jedoch die Mediator-Metaboliten der Interaktion zwischen neuroendokrinen und intestinalen Mikrobiota durch die Kombination von Mikrobiom und Metabolomik mithilfe einer Analyse der kausalen Mediation, und es sind zahlreiche Studien erforderlich, um die Ergebnisse dieser Studie weiter zu bestätigen.

Alle experimentellen Verfahren an Ratten wurden vom Animal Care and Use Committee der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften und dem Peking Union Medical College genehmigt (Genehmigungsnr. ACUC-A02-2022-039) und in Übereinstimmung mit der Richtlinie zur ethischen Überprüfung des Tierschutzes (GB) durchgeführt /T 35892-2018). Spezifisch pathogenfreie (SPF) männliche Sprague-Dawley-Ratten (Beijing Weitong Lihua Laboratory Animal Technology Co., Ltd.), 10 Wochen alt, wurden in einem Tierraum mit einem Dunkel-Hell-Zyklus von 12:12 und einer Temperatur von 20 ± gehalten 4 °C und eine Luftfeuchtigkeit von 30–60 %. Es wurden alle Anstrengungen unternommen, um die Anzahl der eingesetzten Tiere und deren Leiden zu minimieren. Alle Experimente wurden in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt.

Nach einer Woche Voranpassung wurden die Ratten zufällig in zwei Gruppen aufgeteilt. Die Hypoxiegruppe (n = 6) wurde in einer hypobaren Sauerstoffkammer (FLYDWC50-IC) untergebracht, die eine Höhe von 5500 m (379 mmHg) nachahmt, während die Kontrollgruppe (n = 6) in einer normoxischen Umgebung gehalten wurde (Peking, China. 52 m, 760 mmHg). Die Ratten erhielten normales Mäusefutter (300 g/Tag/Käfig, 3,44 kcal/g; 12,95 % kcal aus Fett; Beijing Keao Xieli Feed Co., LTD.) und die Kammer wurde 20 Minuten pro Tag geöffnet, um Mäusefutter und Wasser hinzuzufügen und zeichnen Sie das Körpergewicht und die gesamte Nahrungsaufnahme jeder Gruppe auf. Nach 3 Tagen Hypoxie- und Normoxie-Exposition wurde 3 % Natriumpentobarbital zur Tiefenanästhesie verwendet, und der rektale Endstuhl wurde sofort aus dem Bauch entnommen und sofort bei –80 °C eingefroren. Die linksventrikuläre arterielle Blutprobe wurde um 9:00 Uhr entnommen. Das Serum wurde abgetrennt und bis zur Untersuchung bei –80 °C gelagert.

Serumspiegel von Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH, CSB-E08040r), TSH (CSB-E05115r), tT4 (CSB-E05082r), fT4 (CSB-E05079r), tT3 (CSB-E05085r), fT3 (CSB-E05076r), Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH, CSB-E08038r), adrenocorticotropes Hormon (ACTH, CSB-E06875r) und Corticosteron (CORT, CSB-E07014r) wurden mit dem ELISA-Kit von Cusabio Biotech Co, Ltd. analysiert. Alle Hormone wurden gemäß den Richtlinien des Herstellers nachgewiesen .

Die Gesamt-DNA in der Stuhlprobe (250 mg) wurde mit dem QIAamp® PowerFecal DNA Kit (QIAGEN, Deutschland) extrahiert. Um die taxonomische Zusammensetzung der Bakteriengemeinschaft zu analysieren, wurden die universellen 16S V4-Bakterienprimer (338F und 806R) für die anschließende Pyrosequenzierung ausgewählt. Alle PCR-Reaktionen wurden mit Phusion® High-Fidelity PCR Master Mix (New England Biolabs) durchgeführt. Für den Bibliotheksaufbau wurde das TruSeq® DNA PCR-Free Sample Prepared Kit (Illumina, USA) gemäß den Empfehlungen des Herstellers verwendet und Indexcodes hinzugefügt. Die Qualität der Bibliothek wurde mit dem Qubit@ 2.0 Fluorometer (Thermo Scientific) und dem Agilent Bioanalyzer 2100 System bewertet. Schließlich wurde der HiSeq2500 PE250 für die Sequenzierung auf der Maschine verwendet und es wurden 250-bp-Paired-End-Reads generiert.

Paired-End-Reads wurden den Proben anhand ihres eindeutigen Barcodes zugewiesen und durch Abschneiden des Barcodes und der Primersequenz gekürzt und mit FLASH (V1.2.7) zusammengeführt. Die Qualitätsfilterung der Roh-Tags wurde unter bestimmten Filterbedingungen durchgeführt, um mithilfe der Software „Quantitative Insights into Microbial Ecology“ (QIIME, V1.9.1) qualitativ hochwertige saubere Tags zu erhalten. Kurz gesagt: (i) Schneiden Sie die Raw-Tags mit weiterhin niedrigen Qualitätswerten (Schwellenwert ≤ 19) ab und erreichen Sie eine festgelegte Länge (Schwellenwert ≥ 3); (ii) die Tags herausfiltern, deren kontinuierliche Basislänge mit hoher Qualität weniger als 75 % der Länge der Tags beträgt; (iii) Entfernen Sie die chimäre Sequenz über den UCHIME-Algorithmus und die Golddatenbank. Anschließend wurden die gefilterten Sequenzen mithilfe der Uparse-Software (V7.0.1001) mit einem Schwellenwert von 97 % Sequenzähnlichkeit nach repräsentativen Sequenzen in operative taxonomische Einheiten (OTUs) geclustert und anhand der Greengenes-Datenbank in die Stamm-, Familien- und Gattungsebenen klassifiziert.

Nach erneuter Abtastung und Normalisierung der OTUs basierend auf der minimalen Sequenzierungstiefe (29416) wurde Alpha-Diversität verwendet, um die Komplexität der Artenvielfalt anhand von fünf Indizes zu analysieren, darunter Shannon, Chao 1, Observed Species, PD_whole_tree und Simpson. Die Beta-Diversität wurde berechnet, nachdem die OTU-Matrix mithilfe der kumulativen Summenskalierung (CSS) von QIIME51 normalisiert wurde, und die Grafik wurde mit R (V4.1.3) mit dem Paket „vegan“ erstellt. Die Analyse der linearen Diskriminanzeffektgröße (LEfSe)18 wurde durchgeführt, um mikrobielle Merkmale von hypoxischen und normoxischen Gruppen zu untersuchen, und der LDA-Score betrug 3.

Stuhlpellets (60 mg) und Serum (100 μl) wurden mit L-2-Chlorphenylalanin, C-17 und Methanol gemischt, um den Überstand für die Flüssigchromatographie-Massenspektrometrieanalyse (LC-MS) zu extrahieren. Ein ACQUITY UHPLC-System (Waters Corporation Milford, USA) gekoppelt mit einem AB SCIEX Triple TOF 5600 System (AB SCIEX, Framingham, MA) wurde verwendet, um das Stoffwechselprofil sowohl im positiven als auch im negativen ESI-Ionenmodus der Elektrospray-Ionisation (ESI) zu analysieren. Eine ACQUITY UPLC BEH C18-Säule (1,7 μm, 2,1 × 100 mm) wurde sowohl im positiven als auch im negativen Modus verwendet.

Die erfassten LC-MS-Rohdaten wurden mit der Progenesis QI-Software (Waters Corporation Milford, USA) unter Verwendung der folgenden Parameter analysiert. Die Vorläufertoleranz wurde auf 5 ppm, die Fragmenttoleranz auf 10 ppm und die Retentionszeittoleranz (RT) auf 0,02 min eingestellt. Interne Standarderkennungsparameter wurden für die Peak-RT-Ausrichtung abgewählt, Isotopenpeaks wurden von der Analyse ausgeschlossen, der Rauschunterdrückungspegel wurde auf 10,00 eingestellt und die Mindestintensität wurde auf 15 % der Basispeakintensität eingestellt. Die resultierende Matrix wurde weiter reduziert, indem in mehr als 60 % der Proben alle Peaks mit fehlenden Werten (Ionenintensität = 0) entfernt wurden. Der interne Standard wurde zur Datenqualitätskontrolle (Reproduzierbarkeit) verwendet. Die positiven und negativen Daten wurden kombiniert, um kombinierte Daten zu erhalten, die in das SIMCA-Softwarepaket (V14.0, Umetrics, Umeå, Schweden) importiert wurden. Zur Visualisierung der metabolischen Veränderungen zwischen den Gruppen wurden eine Hauptkomponentenanalyse (PCA) und eine (orthogonale) partielle Diskriminanzanalyse der kleinsten Quadrate ((O)PLS-DA) durchgeführt. Die standardmäßige 7-Runden-Kreuzvalidierung wurde angewendet, wobei in jeder Runde ein Siebtel der Stichproben aus dem mathematischen Modell ausgeschlossen wurde, um eine Überanpassung zu verhindern. Der Hotelling-T2-Bereich, der in den Score-Plots der Modelle als Ellipse dargestellt wird, definiert das 95 %-Konfidenzintervall der modellierten Variation. Die Variablenwichtigkeit in der Projektion (VIP) bewertet den Gesamtbeitrag jeder Variablen zum OPLS-DA-Modell. Die Differenzialmetaboliten wurden auf der Grundlage eines statistisch signifikanten Schwellenwerts von VIP > 1 und eines p-Werts von weniger als 0,05 aus einem zweiseitigen Student-t-Test für die normalisierten Peakflächen ausgewählt. Basierend auf der KEGG-Datenbank52 wurden die Differenzialmetaboliten einer Pathway-Anreicherungsanalyse unterzogen und die Differenzialmetaboliten wurden mithilfe der KEGG-ID der KEGG-Datenbank zugeordnet. Ein P-Wert von weniger als 0,05 ist ein deutlich angereicherter Signalweg.

Der ungepaarte Student-t-Test für Körpergewicht, CRH, ACTH, CORT, TRH, TSH, tT4, tT3, fT4 und fT3 sowie der Mann-Whitney-Test für Shannon, Chao 1, Observed Species, PD_whole_tree und der Simpson-Test wurden mit Prism durchgeführt 7-Software (GraphPad, San Diego, CA) und dargestellt als Mittelwert ± Standardfehler (SEM) mit dem Signifikanzkriterium p < 0,05 für den zweiseitigen Test.

Für die Regressionsanalyse und CMA53 wurden die R-Pakete „stats“ und „mediate“ verwendet. Wir untersuchten, ob Fäkalien- oder Serummetaboliten (Mediator, M) den kausalen Vermittlungseffekt zwischen Darmbakterien und Serumhormonen vermitteln. Die in kausalen Mediationsmodellen enthaltene Variable muss die vier Hauptannahmen des verallgemeinerten linearen Modells (GLM) erfüllen. Die vier Annahmen umfassen (1) X kann Y signifikant vorhersagen (Y = β0 + β1X + e1), (2) = β0 + β3M + β4X + e3) während der Anpassung von X, (4) wurde die Beziehung zwischen Wir haben außerdem den durchschnittlichen kausalen Mediationseffekt (ACME, β2 × β3), den durchschnittlichen direkten Effekt (ADE, β4) und den Gesamteffekt (β1) mithilfe des Mediationspakets geschätzt. Ein P-Wert von weniger als 0,05 ist eine signifikante Korrelation.

Die während der aktuellen Studie generierten Sequenzdatensätze sind in der SRA-Datenbank unter dem Zugangscode PRJNA934696 verfügbar.

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Diese Arbeit wurde vom CAMS Innovation Fund for Medical Sciences (Nr. 2022-I2M-JB-003) unterstützt.

Institut für grundlegende medizinische Wissenschaften, Chinesische Akademie der medizinischen Wissenschaften, School of Basic Medicine, Peking Union Medical College, Peking, 100005, China

Jianan Wang, Shiying Liu, Yalei Xie und Chengli Xu

Zentrum für Umwelt- und Gesundheitswissenschaften, Chinesische Akademie der Medizinischen Wissenschaften, Peking, 100005, China

Chengli Xu

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CX hat die Experimente entworfen und alle Inhalte kritisch überprüft. JW führte die Analyse und Interpretation der Daten durch und verfasste und redigierte den Artikel. SL hat den Artikel entworfen und ihn hinsichtlich wichtiger intellektueller Inhalte kritisch überarbeitet. YX führte die Experimente durch und sammelte die Proben. Alle Autoren hatten die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Chengli Xu.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Wang, J., Liu, S., Xie, Y. et al. Assoziationsanalyse von Darmmikrobiota-Metaboliten-neuroendokrinen Veränderungen bei männlichen Ratten, die einer akuten Exposition gegenüber einer simulierten Höhe von 5500 m ausgesetzt waren. Sci Rep 13, 9225 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35573-y

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Eingegangen: 22. November 2022

Angenommen: 20. Mai 2023

Veröffentlicht: 07. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35573-y

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